腹部副神經節瘤的臨床特征及長期預后分析

周亞瓊 嚴鵬 張華敏 楊怡 馮凱歌 陳秋宏 王秋林 王沛堅

1成都醫學院第一附屬醫院心血管內科（成都 610500）；2衰老與血管穩態四川省高等學校重點實驗室（成都 610500）

嗜鉻細胞瘤（pheochromocytomas，PHEO）和副神經節瘤（paragangliomas，PGL）是兩種罕見的神經內分泌腫瘤，起源于神經嵴的嗜鉻細胞，是內分泌性高血壓的主要原因之一。其中PHEO起源于腎上腺髓質，約占80%～85%；PGL起源于腎上腺外，約占10%～15%［1］。流行病學調查顯示PHEO/PGL在普通高血壓患者中患病率約為0.1%～0.6%［2］。PGL可以來源于交感系統或副交感系統，副交感PGL常位于頭頸部。交感PGL最常位于腹部，其次位于胸部和骨盆。腹部PGL可產生、儲存和分泌兒茶酚胺并產生典型的癥狀和體征，如高血壓、心悸、頭暈、焦慮、臉紅、頭痛及出汗。不同的兒茶酚胺類型導致的臨床表現各有差異，且常陣發性發作，其臨床表現可能從無癥狀到危及生命的并發癥，這往往會導致誤診或漏診。

腹部PGL是一種罕見的內分泌腫瘤，目前研究不多，既往發表文獻多為個案報道或綜述分析［3-5］。而系列報道常包含PHEO和PGL的綜合分析［6］，單獨分析PGL的研究極少。本研究的目的是單獨分析腹部PGL，并探討過去10年處理這種罕見疾病的經驗。

1 資料與方法

1.1 研究對象 對西安交通大學第一附屬醫院及成都醫學院第一附屬醫院2009-2017年間病例數據庫進行回顧性檢索，選取PGL患者69例為研究對象，根據納入和排除標準納入原發性腹部PGL患者24例。納入標準：手術后病理通過組織學形態及免疫組化確診為PGL，所有患者均行腎上腺嗜鉻細胞瘤量化評分（pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score，PASS）［7-8］。排除標準：（1）頭頸部、膀胱、脊柱和十二指腸PGL（頭頸部、膀胱、脊柱和十二指腸的PGL患者臨床表現和管理差別巨大，其中十二指腸PGL 2例，均采用內鏡診斷及切除。）；（2）復發性PGL；（3）經證實術前轉移。患者篩選流程見圖1。

圖1 篩選患者流程圖Fig.1 Flow diagram of screening patients

1.2 研究方法 回顧性分析患者的臨床資料，包括性別、年齡、就診原因、首診科室、伴隨疾病、激素指標、影像學資料、腫瘤特點、手術方式等資料。以患者發病時間為起點，以其死亡、失訪或最后一次隨訪時間為終點，結局事件定義為PGL復發或死亡，最后隨訪時間為2020年12月。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件對臨床資料進行統計學分析，對計量資料進行正態性檢驗，如果符合正態分布，則以均數±標準差表示。如果資料呈偏態分布，則以M（P25，P75）表示。應用Kaplan-Meier法進行生存率分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料分析 見表1。在24例腹部PGL中，男11例（45.8%），女13例（54.2%），男女比例為1∶1.2。患者診斷年齡中位數為58.9歲，最小年齡31.0歲。在24例腹部PGL患者中，2例是在其他腹部手術標本中偶然診斷出來的。其中1例在結直腸癌手術中發現，1例在卵巢癌手術中發現。余22例腹部PGL，其中16例就診于泌尿外科，2例就診于肝膽外科，4例就診于胃腸外科。患者臨床癥狀多種多樣，其中頭痛、多汗、心悸典型三聯征4例（16.7%），腹部包塊、腰背痛各3例，均占12.5%。偶然發現11例（45.8%）。合并高血壓12例，其中陣發性高血壓8例，持續性高血壓4例。對于高血壓患者，4例患者采用鈣拮抗劑控制血壓，2例采用β受體阻滯劑，1例采用α受體阻滯，1例采用血管緊張素受體拮抗劑。納入的24例腹部PGL中，7例合并2型糖尿病，2例合并冠心病，1例合并卒中。14例患者為激素激活型腫瘤，其中，尿香草扁桃酸升高10例，尿去甲腎上腺素升高9例，尿多巴胺升高5例，尿腎上腺素升高1例。2例患者激素檢測正常。8例患者未行激素檢測。

表1 腹部PGL患者一般臨床資料分析Tab.1 General clinical characteristics of patients with abdominal PGL 例（%）

2.2 腫瘤特點及手術方式 腫瘤平均大小為5.0（2.5，10.0）cm，大部分腫瘤位于腎下極以下，多數位于左側，2例位于主動脈分叉中線處。12例患者采用腹腔鏡下腫瘤切除術，11例經前腹，1例經后腹。達芬奇機器人輔助下治療4例。7例開腹手術切除，1例患者由腹腔鏡轉為開腹手術。見表2。

表2 腫瘤的臨床病理特征及手術方式Tab.2 Theclinicopathological features and surgical methods of the tumor 例（%）

2.3 隨訪 隨訪24例，失訪0例，平均隨訪時限54（3，143）月，其中3例患者分別于術后30、54及121個月發現腫瘤復發，行二次手術治療，其中1例二次手術后61個月死于腫瘤多發轉移。1例患者術后37個月發生急性心肌梗死，行冠狀動脈介入治療后好轉，目前仍存活。24例患者均進行了PASS評分，范圍0～7分，其中17例患者0～3分，隨訪期間均無復發。7例患者4～7分，隨訪期間3例復發，1例死亡。經Kaplan-Meier曲線分析復發或死亡的發展情況顯示，PASS評分4～7分的PGL患者復發或死亡的進展曲線明顯高PASS評分0～3分的患者（P=0.03），表明PASS評分是腹部PGL復發或死亡的影響因素（圖2）。將性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、手術方式納入單因素分析，均P＜0.05，表明以上因素與腫瘤復發或死亡無明顯關系。

圖2 影響腹部PGL患者復發或死亡的單因素Kaplan-Meier風險分析Fig.2 Kaplan-Meier analysis for recurrence or death in patients with abdominal PGL

3 討論

腹部PGL是一種罕見的內分泌腫瘤，盡管本研究納入了兩個大型醫學中心的病例，但是在過去的8年里也僅24例患者符合條件。在發病年齡、性別比例上本研究數據與國內外數據基本一致［9-10］。PGL的典型表現與間歇性兒茶酚胺分泌有關，包括陣發性頭痛、多汗、心悸、乏力、血壓高等癥狀。然而，與其他研究相反，本研究患者很大部分是偶然出現的。這可能與我國經濟飛速發展，國民健康意識逐漸提高，且影像學檢查變得愈加廉價、頻繁，使偶然發現腫塊越加多見，這一趨勢并非PGL所獨有，也適用于其他疾病［11-12］。

根據2020年中華醫學會內分泌學會關于嗜鉻細胞瘤和PGL的臨床實踐指南，激素及代謝產物的測定是PGL定性診斷的主要方法［13］，其中包括測定血和尿去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺及其中間代謝產物甲氧基腎上腺素、甲氧基去甲腎上腺素和終末代謝產物香草扁桃酸濃度。然而，納入的患者中只有14例患者做了這些激素測試。從病例分析中發現，并非所有患者都由內分泌科管理，許多患者沒有表現出典型癥狀，因此沒有進行這些檢查。嗜鉻細胞瘤大多數為良性，只有約2%～13%的患者為惡性，而腹部PGL的惡性患者比例則較為多變，有研究者認為約在10%～50%［14-15］。既往有小樣本研究報道異位嗜鉻細胞瘤可能有更強的局部和血管侵襲性，同時更易向淋巴結轉移［16］。然而一項基于大樣本的隊列研究則發現惡性異位嗜鉻細胞瘤的患者生存期顯著高于惡性腎上腺嗜鉻細胞瘤患者［17］。因此不同位置的嗜鉻細胞瘤是否具有不同的惡性潛能，仍未可知。

目前PGL的惡性診斷標準尚存在一定爭議。只有在通常不存在副神經節組織的地方發現腫瘤轉移才能夠被嚴格地定義為惡性。也有的標準認為只要腫瘤存在明顯的局部侵犯，也可以被認定為惡性。單純靠一種病理學特征很難判斷腫瘤的良惡性，因此建立一種評分體系用以指導惡性嗜鉻細胞瘤的診斷尤為必要。目前普遍接受的是2002年THOMPSON提出PASS評分系統［18］。該評分系統納入了腫瘤的局部侵潤、生長模式、有無壞死、壞死形態、細胞學特征、分裂活動等共計12個危險參數，總分共計20分。如果PASS評分≥4分提示高度惡性，本研究患者樣本，所有的患者有轉移和/或局部復發者均PASS≥4，然而，評分≥4的患者并非全部復發。這和THOMPSON［7］研究一致，其有17/50例患者組織學上有惡性的特征，然而在研究期間無臨床轉移。2014年，KIMURA提出腎上腺嗜鉻細胞瘤評分（the grading system for adrenal pheochromocytoma and paraganglioma，GAPP）系統［19］，并逐漸運用于臨床。GAPP和PASS的主要區別在于是否包含了腫瘤分泌的兒茶酚胺類型和Ki67指數。只有去甲腎上腺素分泌腫瘤得1分，而無功能腫瘤和腎上腺素分泌腫瘤得0分。然而，由于GAPP評分是一種較新的評分系統，本研究的病理尚未報道GAPP評分。2017年KOH等［20］將B型琥珀酸脫氫酶（SDH）的突變納入GAPP評分系統，該評分可預測PGL轉移。

本研究納入的24例腹部PGL中，平均隨訪期54個月，最長隨訪期143個月，隨訪期最長患者術后10年局部和遠處復發且進行了二次手術，目前仍然存活。其他2例復發發生在初次診斷后2.5年和4.5年，這表明這種疾病復發時間多變。本病病死率很低，只有1例患者超過9年后死亡。

本研究為回顧性研究，最重要的不足是未完成患者的遺傳圖譜，因高達60%的PGL病例可能有生殖系或體細胞突變有關［21］。相關的致病基因有HB（10.3%）、SDHD（8.9%）、VHL（7.3%）、RET（6.3%）及 NFl（3.3%）［14，22-24］，而 SDHB 基因突變的PGL患者惡變風險更高且提示預后不良［25-27］。大規模的前瞻性研究探討了基因突變和PGL長期生存率及復發率的關系，有助于對患者進行風險分層和定制隨訪策略。

總之，腹部PGL是一種罕見且預后良好的腫瘤。然而，其復發風險較高，復發時間幾年到十幾年不等，因此長期隨訪十分重要，尤其是對于PASS≥4的患者。