血清和肽素在急性心肌梗死預后評估中的應用價值

陳灣灣 姚朱華 李衛華 賀王偉 陳慶福 李津

（1 廈門大學附屬第一醫院干部保健一科,福建 廈門 361000;2 天津市人民醫院心內科;3 廈門大學附屬第一醫院心血管內科）

急性心肌梗死（AMI）是在全世界范圍內有較高發病率和死亡率的危急重癥，早期診斷及有效的再灌注治療能及時減少梗死面積，顯著改善患者的生存率和臨床預后〔1〕。血清和肽素（copeptin）是急性應激狀態下由下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌的一種生物學標志物，在AMI 發生時可即刻升高〔2〕，一系列研究〔3，4〕已表明copeptin 在AMI 患者的早期診斷中有一定的應用價值，而在AMI 近期預后評估方面的研究報道尚少。本文將探討不同冠心病類型copeptin 水平之間的差異及其與冠脈病變嚴重程度的相關性，并評估單獨檢測copeptin 及聯合NT-proBNP檢測時在預測主要不良心血管事件（MACE）的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017 年3～9 月廈門大學附屬第一醫院心血管內科收治的AMI 患者共148 例，其中急性ST 段抬高型心肌梗死75 例（STEMI 組），急性非ST 段抬高型心肌梗死73 例（NSTEMI 組）；將同期住院治療的穩定性冠心病（SCAD）患者70例作為對照組。所有AMI 患者符合指南中〔5〕的診斷標準。排除嚴重肝腎功能不全、腫瘤、肺心病、腦卒中、血管等嚴重器質性疾病者，排除主動脈夾層、有心臟手術史及慢性心功能不全者。本研究已通過醫院倫理審批。

1.2 治療方案 所有AMI 患者入院后即給予負荷量抗血小板藥物治療（阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg 口服），后以阿司匹林100 mg，1 次/d、替格瑞洛90 mg，2 次/d 口服維持，根據病情給予硝酸酯類、他汀類、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）等藥物治療。STEMI組均于發病12 h 內行直接經皮冠狀勸脈介入（PCI）治療，NSTEMI 組經過雙聯抗血小板、抗凝、抗缺血、他汀類等藥物治療后行擇期PCI，如藥物治療無效，則根據危險因素分層進行無創檢查與評估或早期介入治療〔5〕（Ⅰ，A）。PCI 術中應用常規劑量的普通肝素，術中和（或）術后根據病情（如緊急情況、存在無復流證據或發生血栓并發癥時）給予血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑替羅非班氯化鈉注射液抗凝治療，術后予依諾肝素鈉0.4 ml，每12 h 皮下注射1 次，應用5～7 d。SCAD 患者則以優化藥物治療為主，如藥物治療難以控制心絞痛發作，且無創檢查結果提示心肌缺血面積較大的高危患者，對于冠脈病變適合做PCI 者則予行冠脈支架植入術治療。

1.3 觀察和評價指標 ①收集入選患者的一般臨床資料，測定相關生化指標包括血常規、肝腎功能、血脂、凝血四項、空腹血糖、心肌酶、NT-proBNP 等。所有入組患者于發病24 h 內采集血清copeptin 標本，離心編碼后放置于-80℃冰箱，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法進行濃度檢測。②通過計算機輔助冠脈造影定量測量系統（QCA）測定冠脈病變部位、支數及狹窄程度，根據冠脈血管圖像分段的評價標準對每支血管的狹窄程度進行定量分析計算出冠脈Gensini 積分，采用TIMI 血流分級進行冠脈血流評價，所有冠脈造影及介入治療均由兩名以上經驗豐富的心血管內科介入醫師實施操作及結果判讀。③所有入選AMI 患者隨訪6 個月，觀察MACE 的發生情況，包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、心律失常、心力衰竭及靶血管再次血運重建。

1.4 統計學處理 采用SPSS19.0 軟件進行t檢驗，秩和檢驗，χ2檢驗或Fisher 確切概率法。變量與預后相關分析采用單因素和多因素Cox 回歸模型。繪制copeptin、NT-proBNP 預測MACE 的受試者工作特征（ROC）曲線。

2 結果

2.1 3 組基線特征比較 3 組三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、纖維蛋白原（FIB）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、N 端腦利鈉肽前體（NTproBNP）水平差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 3 組基線資料比較()

表1 3 組基線資料比較()

體重指數（BMI）、心率（HR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、總膽固醇（TC）、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）

2.2 3 組及不同冠脈病變血清copeptin 水平比較 STEMI 組血清copeptin 水平明顯高于NSTEMI 組〔（712.58±125.43）vs（654.78±86.02）pg/ml，P＜0.01〕，NSTEMI 組明顯高于對照組〔（430.39 ±83.16）pg/ml，P＜0.01〕。根據冠脈造影檢查結果將所有患者按不同病變支數分為單支病變組、雙支病變組、3 支病變組及左主干（LM）病變組。按Gensini積分高低將其分為＜20 分，20～40 分，＞40 分3 個不同等級，結果發現血清copeptin、NT-proBNP 水平均隨冠脈病變支數及Gensini 積分的增加而增加，3 支病變組血清copeptin、NT-proBNP 水平明顯高于單支和雙支病變組，雙支病變組明顯高于單支病變組（均P＜0.05）。LM 病變組血清copeptin、NT-proBNP水平均明顯高于其他3 組（P＜0.05），見表2，表3。

表2 不同冠脈病變支數血清copeptin 及NT-proBNP水平比較(,pg/ml)

表2 不同冠脈病變支數血清copeptin 及NT-proBNP水平比較(,pg/ml)

與單支病變組比較:1）P ＜0.05；與雙支病變組比較比較:2）P ＜0.05；與3 支病變組比較:3）P＜0.05

表3 不同Gensini 積分分級血清copeptin、NT-proBNP 水平(,pg/ml)

表3 不同Gensini 積分分級血清copeptin、NT-proBNP 水平(,pg/ml)

與＜20 分組相比:1）P＜0.05；與20～40 分組相比:2）P＜0.05

2.3 隨訪結果 AMI 患者平均隨訪6 個月，共計發生MACE 事件37 例（包括住院期間）。失訪13 例（8.78%）。心源性死亡3 例（2.03%），非致死性心肌梗 死4 例（2.70%），梗死后 心絞痛20 例（13.51%），心律失常12 例（8.11%），心力衰竭8例（5.41%），靶病變再次血運重建5 例（3.38%）。

2.4 Cox 回歸分析與MACE 相關的危險因素 以是否發生MACE 為因變量，以年齡、性別、糖尿病、copeptin、NT-proBNP、TG、LDL-C、hs-CRP、血清胱抑素（Cys）C、心肌肌鈣蛋白（cTN）T、左室射血分數（LVEF）、Gensini 積分為自變量，進行Cox 多因素回歸分析，得出年齡、糖尿病、copeptin、NT-proBNP、cTNT、CysC、Gensini 積分是MACE 發生的危險因素，LVEF 是其保護因素。見表4。

表4 Cox 回歸分析與MACE 相關的危險因素

2.5 血清copeptin、NT-proBNP 判斷MACE 事件ROC 曲線分析 根據隨訪期間急性心肌梗死患者發生的MACE 例數，繪制copeptin、NT-proBNP 預測MACE 的ROC 曲線。copeptin 和NT-proBNP ROC曲線下面積（AUC）分別為0.765、0.748，均P=0.000。由于二者的面積均處于0.7～0.9，表示其預測價值中等。copeptin、NT-proBNP 的95%CI分別為0.742～0.856、0.731～0.842，此兩個CI因為有所重疊，故認為兩者ROC 無統計學差異（P＞0.05），但當聯合copeptin 和NT-proBNP 檢測時，對MACE 的預測準確度均比單獨檢測copeptin 或NTproBNP 對MACE 的預測準確度高〔AUC=0.771（0.756～0.939）、0.804（0.745～0.926），P=0.022、0.037〕，見圖1。

圖1 copeptin 和NT-proBNP 預測MACE 的ROC 曲線

3 討論

和肽素是精氨酸加壓素（AVP）前體分子C 末端的部分活性片段，由于其高穩定性、易保存易檢測等優點，近年來已作為多種急性疾病潛在的一種預后生物標志物。目前研究表明，和肽素是多種心血管疾病的預后標志物〔6～8〕，在急性冠脈綜合征、心衰、主動脈夾層、肺動脈高壓等疾病的預后判斷中存在著一定的臨床應用價值。有研究發現，高水平和肽素是AMI 患者臨床預后差的有效預警，且與心肌梗死后缺血性心力衰竭的發生有關〔9，10〕。

本研究結果說明冠脈病變程度越復雜，copeptin水平越高，提示copeptin 水平可在一定程度上判斷冠脈病變嚴重程度。而且通過冠脈造影計算出的Gensini 積分也發現Gensini 積分越高，其copeptin 水平也越高。相關研究分析結果亦表明，copeptin 水平與Gensini 積分均呈正相關，這與國內相關研究〔11～13〕結果一致。

copeptin 屬于一種神經內分泌激素，可在一定程度上反映血流動力學及心臟功能的異常，故可以推測其可能與AMI 后發生的不良事件及臨床預后相關〔14〕。LAMP 研究〔15〕是評估copeptin 預后價值的第一項重大研究，其結果發現，死亡或因心力衰竭再住院患者的copeptin 水平較幸存者顯著升高，根據ROC 曲線顯示結合copeptin 與NT-proBNP 測定所產生的AUC 均比單獨測定NT-proBNP 或copeptin所產生的區域面積大，說明二者聯合評估預后的預測價值更大。本研究結果提示copeptin 對AMI 患者的臨床預后有一定的預測價值，而當聯合NT-proBNP 檢測時的預測價值更高。一項前瞻性單中心研究〔16〕也表明，copeptin 可以預測心肌梗死的不良預后，并且基于此，美國國家臨床生化學會將copeptin列為心臟標志物中最有潛質的一種。而LAMPⅡ研究〔17〕是確定copeptin 在NSTEMI 患者中具有預后價值的第一項主要研究，其研究結果也發現copeptin水平是預測死亡率的一個顯著的獨立預測因子。Reinstadler 等〔18〕發現，copeptin 水平與梗死面積，LVEF 和不良重塑顯著相關，copeptin 對AMI 患者的預后不良有一定的預測價值。

綜上，血清copeptin 水平在AMI 早期即升高，且其升高水平與冠脈病變嚴重程度及患者的臨床預后具有顯著相關性。聯合測定copeptin、NT-proBNP 對于早期評估患者的病情及預后有重要的臨床價值，不僅可以作為臨床篩查高危患者一種生物學標志物，也能夠輔助臨床醫生用于評價冠脈病變的嚴重程度及判斷預后〔13〕。在常規檢測心肌酶學、肌鈣蛋白、NT-proBNP 等指標的同時加測copeptin 濃度，有助于提高AMI 患者的早期診斷率和預后評估價值，以期最終降低AMI 的發病率和病死率。