實體惡性腫瘤治療相關性急性髓系白血病8例臨床分析

鄭逸嘉 劉婷智 陳嬌婷 黃仁魏 蘇寧

中山大學附屬第六醫院血液科，廣州 510655

實體惡性腫瘤是當今威脅患者死亡的首要疾病，但目前通過手術切除，化療和放療等綜合治療手段患者生存已得到大大改善，但是放化療后可出現治療相關性急性髓系白血病（t-AML）［1］。淋巴瘤，肺癌，婦科腫瘤和乳腺癌等惡性腫瘤最常出現t-AML，發生率1%～5%，但是胃腸道腫瘤放化療后出現t-AML 罕見［2］。本文擬總結分析實體惡性腫瘤放化療后發生急性髓系白血病（AML）的臨床特征，探討可能延長生存的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016 年8 月至2021 年2 月在中山大學附屬第六醫院住院的8 例實體惡性腫瘤接受過化療和/或放療發生t-AML 的患者資料。實體腫瘤的分類依據世界衛生組織（WHO）腫瘤分類標準分型及分期。AML 的診斷、分型和預后分層依據中國成人AML 診療指南［3］。所有患者骨髓和實體腫瘤組織活檢穿刺標本均送病理科檢查，包括常規的細胞形態學檢查和細胞化學及免疫組化染色。

1.2 方法

1.2.1 細胞核型分析 采集骨髓或外周血標本，肝素抗凝，分離單個核細胞。經短期培養（24 h）后，按常規方法制備染色體標本，用R 帶方法進行顯帶。根據《國際人類細胞遺傳學國際命名法（ISCN）》進行核型分析。

1.2.2 檢測基因突變 使用PCR 引物擴增目的基因熱點區域（30 種白血病相關基因突變），采用Illumina 測序平臺（美國）進行測序。

1.3 治療及隨訪 （1）AML 治療。AML 誘導化療方案為蒽環類+標準劑量阿糖胞苷（AraC）；完全緩解后予鞏固化療方案為中大劑量AraC；根據病情可選擇小劑量地西他濱+阿柔比星+阿糖胞苷+瑞白（D+CAG）的方案誘導緩解和鞏固化療。（2）實體腫瘤治療。晚期患者接受手術切除，化療和/或放療。（3）療效評價。AML 療效評估標準依據中國成人AML診療指南［3］。（4）隨訪。采用病歷和電話聯系方式進行隨訪；隨訪日期截至2021 年8 月25 日；生存期定義為從t-AML診斷當月到死亡當月或截止隨訪當月。

2 結 果

2.1 白血病臨床資料 8 例患者中男3 例，女5 例，中位發生t-AML 年齡為55歲（48～64歲）；按法-美-英協作組（FAB）分型：1 例M0，1 例M2，1 例M3，3 例M4 和2 例M5；按美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）預后分層，2 例低危組，1 例中危組和5 例高危組；其中5 例患者年齡≥55 歲，3 例患者年齡＜55 歲，6 例合并實體腫瘤復發轉移未能治愈，無法行異基因造血干細胞移植術（allo-HSCT），另1 例患者為預后良好的M2，故未行allo-HSCT；另1 例患者為初診急性早幼粒細胞白血病（APL），診斷當天因腦出血死亡。

2.2 實體腫瘤臨床資料 8 例患者中，實體腫瘤包括4 例結直腸癌、2 例乳腺癌、1 例卵巢癌和1 例宮頸癌。1 例結直腸癌分期為ⅢC 期，余3例結直腸癌均為ⅣA 期；2例乳腺癌中1 例分期為ⅡB 期，另外1 例為ⅢA 期；1 例卵巢癌分期為ⅣC 期；1 例宮頸癌分期為ⅢB 期。診斷實體腫瘤和t-AML中位時間間隔為30個月（8～132個月）。在2例無復發乳腺癌患者中為120～132 個月，在1 例卵巢癌復發患者中為60 個月，在1 例晚期宮頸癌患者中為6 個月，在4 例腸癌患者中中位數為22個月（8～36個月）。

2.3 染色體核型異常，融合基因和基因突變檢測情況 8 例患者均檢測染色體核型分析，共檢出4 例預后不良復雜核型，其中包括亞二倍體，-5，-7，+8，-11，+22 等染色體核型，2 例預后良好染色體核型為t（8；21）和t（15；17），2例為正常染色體核型。8例患者中有7例患者行二代測序檢測AML 預后基因，共檢出11 種突變基因，其中1 種CEBPA 為預后良好基因突變，其余10種包括TP53、ASXL1、FLT3-ITD、IDH2、RUNX1、TET2、DNMT3A 等為預后不良基因突變。

2.4 治療情況 8例患者中1例M3患者在診斷明確口服維甲酸1 d 后突發顱內出血死亡；4 例患者在AML 診斷明確后放棄治療，其中3 例患者同時為實體惡性腫瘤全身廣泛轉移，1 例患者因為家庭經濟原因放棄治療；1 例患者在應用1 程D+CAG 方案誘導緩解化療后出現進展，改為伊達比星+阿糖胞苷（IA）方案誘導緩解化療后死亡；1 例患者在應用1程IA方案誘導緩解后達到部分緩解后放棄治療；1例預后良好的AML 伴RUNX1/RUNX1T1 合并CEBPA 陽性患者在IA 方案誘導緩解后達到完全緩解，中大劑量阿糖胞苷方案鞏固化療后持續分子學完全緩解。8 例患者在實體腫瘤診斷明確后手術+化療+放療治療者2例，手術+化療治療者5例，化療+放療者1例，無單獨行化療或放療治療者。見表1、2。

表1 8例實體惡性腫瘤患者臨床資料和治療情況

2.5 療效及生存情況 8 例患者中4 例死于原發病，1 例死于治療相關并發癥，1 例病情進展，1 例病情穩定，鞏固治療中，1 例治療結束完全緩解隨訪中。診斷t-AML 后中位生存期為3個月（0.03～10個月）。

3 討 論

實體惡性腫瘤放化療后發生AML 不多見，胃腸道惡性腫瘤合并t-AML 更是罕見，惡性腫瘤患者多次放化療后若出現血象改變如血小板持續重度減低合并白細胞升高或正常，或者出現全血細胞減少，可行骨髓活檢或穿刺，同時完善流式細胞術、細胞遺傳學、分子生物學和二代測序行預后相關基因突變檢測可明確診斷AML 分型和預后分層，評估患者生存。研究顯示，t-AML 因化療藥物和放療累積毒性往往產生多種染色體核型異常和基因突變，預后差，完全緩解率低，生存期短［4-6］。本研究中t-AML 患者62.5%為預后高危組，存在復雜染色體核型異常和多種預后不良基因突變，原發實體腫瘤多數處于穩定至進展狀態，應用一線誘導緩解化療方案如IA（伊達比星8～12 mg/m2d1～3，阿糖胞苷100 mg/m2d1～7）后低中危組患者AML可達到完全緩解，但高危組患者無法達到完全緩解狀態，同時因實體惡性腫瘤未治愈無法進行allo-HSCT，預后很差，生存期明顯縮短，高危患者中位生存期僅有2個月，與文獻報道基本一致。

t-AML 的發病機制尚未明確，研究顯示，實體惡性腫瘤患者接受放化療發生AML 可能與機體免疫功能低下、易感體質、遺傳因素、年齡和環境因素等有關。實體惡性腫瘤患者的先天性和獲得性免疫反應都受到嚴重破壞［7］，NK 細胞和T細胞存在免疫缺陷［8］，對第二腫瘤細胞監控殺傷效力大大減弱，為腫瘤細胞逃脫、增殖提供有利條件。另外實體瘤合并AML 的發生發展可能與機體對放療或某些化療藥物敏感密切相關［9］。比如烷化劑中的烷化基團直接與DNA 結合，導致DNA 功能缺損和結構改變，具有致癌、致畸、致突變的不良反應；DNA 拓撲異構酶Ⅱ抑制劑可使細胞內DNA雙鍵斷裂積累而觸發細胞死亡，導致11q23MLL 基因重排，從而發生骨髓增生異常綜合征（MDS）甚至AML［10］。還有研究顯示，患者染色體核型異常和基因突變數隨著年齡增大而增多，且與生存期和預后密切相關［11-12］。本研究中t-AML 多數年齡大，存在復雜染色體核型異常和多種預后不良基因突變，但實體瘤和t-AML 的發生發展是否與患者自身染色體核型異常和基因突變有相關性尚待進一步研究證實，隨著新一代高通量測序技術在臨床應用的普及和費用的下降，期望在白血病和實體腫瘤患者中進行更深層次的分子機制的研究。

表2 8例原發實體惡性腫瘤治療相關性急性髓系白血病患者的臨床資料

實體惡性腫瘤合并AML 患者的治療目前沒有標準方案，因AML 病情進展快，血象異常危險度高，無法進行實體惡性腫瘤的治療，故應首先側重治療AML，但AML 化療治療是否能同時治療實體腫瘤，或者對實體腫瘤的治療有影響，甚至能否同時應用抗白血病和抗實體腫瘤化學治療等，目前仍無法確定，需進一步擴大病例數探討。因目前國內外實體惡性腫瘤合并t-AML 病例數少，實體惡性腫瘤類型多樣，預后差別大，故未進行生存分析統計。若實體惡性腫瘤處于無復發狀態，AML 積極化療和順利進行allo-HSCT，可延長這類患者的生存期。但本研究高危組患者往往實體惡性腫瘤處于未治愈狀態，t-AML 經積極誘導緩解化療無法達到完全緩解，中位總生存期僅為2 個月，新型抗白血病化療方案如分子靶向藥物B細胞淋巴瘤2抑制劑、免疫治療等的療效尚待臨床試驗進一步研究。

綜上所述，原發實體惡性腫瘤合并AML 臨床少見，患者的診斷時間、分型、預后分層、治療和生存差異較大，原發實體惡性腫瘤治療后仍需對患者定期監測血常規及影像學變化，若惡性腫瘤患者隨訪過程中出現不能用惡性腫瘤或放化療后骨髓抑制解釋的臨床表現、體征和血象變化，要盡可能完善骨髓相關檢查，盡早明確診斷，是否合并其他血液系統疾病或腫瘤，以免延誤最佳治療時機。