重組人表皮生長因子衍生物滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液對干眼癥患者的療效分析

宋 俠，葛善勇，劉玉潔，代林娜，王永剛

[徐州醫科大學第二附屬醫院（徐州礦務集團總醫院）眼科，江蘇 徐州 221006]

干眼癥主要是因為淚液分泌不足、淚膜不穩定、淚液質量異常等原因引發的眼部干燥性病變，是眼科常見的慢性疾病。淚膜由脂質層、水液層、黏蛋白層組成，其為一光滑、穩定的界面，對結膜、角膜具有營養、潤滑、保護等作用，由于干眼癥患者淚膜的不穩定性、不完整性，可引發角膜、結膜上皮損害，增加淚膜附著的難度，因而治療多從促進角膜愈合、提供模擬淚液兩方面進行，其中藥物治療是干眼癥患者常采取的方式之一，玻璃酸鈉滴眼液是治療干眼癥常用的藥物之一，其可以通過模擬分泌性黏蛋白功能，以達到淚膜與上皮的穩定結合，進而促進淚膜主體結構形成的有效性，但單獨應用起效較慢，效果欠佳[1]。重組人表皮生長因子（rhEGF）滴眼液可以促進角膜上皮結構與淚膜的分裂和增生，進而促進其進行自我修復，與玻璃酸鈉滴眼液聯合使用具有協同作用，可以保持眼表功能和結構的穩定性[2]。基于此，本研究主要探討干眼癥患者應用rhEGF滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療對其癥狀改善情況與炎性因子水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取徐州醫科大學第二附屬醫院（徐州礦務集團總醫院）2018年5月至2021年5月收治的130例干眼癥患者，按照隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，各65例。對照組患者中男性30例（30眼），女性35例（35眼）；年齡35～64歲，平均（49.96±10.51）歲；病程1～9年，平均（4.21±1.51）年。觀察組患者中男性32例（32眼），女性33例（33眼）；年齡38～65歲，平均（50.03±9.57）歲；病程1～10年，平均（4.36±1.68）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），組間可進行對比。診斷標準：參照《眼科疾病診療指南（第3版）》[3]中的相關診斷標準。納入標準：符合上述診斷標準者；角膜熒光素染色（FL）實驗陽性者；合并眼異物感、疲勞感、眼睛干澀等典型干眼癥癥狀者；未使用其他干眼癥藥物進行治療或停藥時間≥?14 d者等。排除標準：不能配合完成眼表檢查者；依從性差者；合并重要器官功能不全者；合并眼瞼閉合不全、無淚腺、先天性無淚癥者；妊娠期或哺乳期婦女；對本研究藥物過敏者等。本研究經院內醫學倫理委員會批準，且患者自愿加入本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者予以玻璃酸鈉滴眼液（Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.Noto Plant，注冊證號 J20090020，規格：0.4 mL∶1.2 mg）治療，1滴/次，4次/d。觀察組患者在對照組的基礎上予以rhEGF滴眼液（深圳市華生元基因工程發展有限公司，國藥準字S20040006，規格：3 mL∶15 000 IU）治療，1滴/次，4次/d。兩組患者均連續用藥6周。

1.3 觀察指標 ①依據《眼科疾病診療指南（第3版）》[3]中的相關標準對兩組患者治療后的臨床療效進行評價，將治療后干眼癥狀完全消失，裂隙燈檢查情況正常判定為顯效；將治療后干眼癥狀有所緩解，裂隙燈檢查情況部分有所改善判定為有效；將治療后干眼癥狀和裂隙燈檢查結果均未改善甚至加重判定為無效，總有效率=（有效+顯效）例數/總例數×100%。②分別于治療前后采集兩組患者患眼淚液，指導患者多次瞬目后使用毛細玻璃管采集10～15 μL的淚液置于 -?80 ℃保存，使用酶聯免疫吸附實驗法檢測淚液白細胞介素 -6（IL-6）、白細胞介素 -1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平。③分別于治療前后評估兩組患者FL評分、淚液分泌試驗（SIt）、淚膜破裂時間（BUT）及干眼癥狀評分，其中FL評估方式為：經裂隙燈，鈷藍光下仔細觀察角膜內熒光素染色狀況，根據著色情況進行評分（0～3分），得分越高，則角膜上皮染色范圍越廣泛；SIt評估方式為：試濾紙首端反折后至于結膜囊中外1/3處，指導患者自然閉眼5 min左右取走，測量記錄濾紙的浸濕長度；BUT評估方式為：使用2%熒光素鈉逐漸滴入結膜囊內，經手持裂隙燈（蘇州六六視覺科技股份有限公司，型號：YZ2）觀察，從最后一次瞬目睜眼到角膜出現第一個黑斑的時間即為BUT，連續測量2次，取其平均值；臨床癥狀緩解情況采取干眼癥狀評分[4]進行評價，主要根據癥狀出現的頻率進行評分，分值范圍0～3分，得分越高，則干眼癥狀出現越頻繁，提示臨床癥狀越嚴重。④觀察并記錄兩組患者治療期間的不良反應發生情況，包括眼瞼炎、眼瞼皮膚炎、彌漫性表層角膜炎等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件分析數據，計數資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，行t檢驗。以P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療后，觀察組患者臨床總有效率為96.92%，高于對照組的86.15%，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表 1。

2.2 淚液IL-1β、TNF-α、IL-6水平 與治療前比，治療后兩組患者淚液IL-1β、TNF-α、IL-6水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者淚液IL-1β、TNF-α、IL-6水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。IL-1β：白細胞介素 -1β；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α；IL-6：白細胞介素 -6。

組別 例數IL-1β(ng/mL) TNF-α(pg/mL) IL-6(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 65 126.02±15.27 79.28±9.86* 264.59±33.62 231.56±21.54* 1 460.33±131.25 1 249.56±110.25*觀察組 65 126.51±14.63 46.33±8.59* 264.22±30.58 194.08±19.26* 1 461.54±129.64 1 112.58±102.34*t值 0.187 20.314 0.066 10.458 0.053 7.342 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 FL評分、SIt、BUT及干眼癥狀評分 與治療前比，治療后兩組患者FL評分和干眼癥狀評分均降低，且觀察組低于對照組；SIt、BUT水平均延長，且觀察組長于對照組，差異均有統計學意義（均P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組患者FL、SIt、BUT水平及干眼癥狀評分比較(?±s)

表3 兩組患者FL、SIt、BUT水平及干眼癥狀評分比較(?±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。FL：角膜熒光素染色；SIt：淚液分泌實驗；BUT：淚膜破裂時間。

組別 例數FL評分(分 ) SIt(mm) BUT(s) 干眼癥狀評分(分)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 65 2.81±0.08 1.24±0.34* 3.41±0.88 7.89±2.01* 7.01±1.24 11.31±1.53* 2.79±0.05 1.48±0.44*觀察組 65 2.83±0.04 0.59±0.06* 3.39±0.79 9.97±2.14* 7.32±1.07 13.05±1.76* 2.78±0.09 0.72±0.24*t值 1.803 15.179 0.136 5.712 1.526 6.015 0.783 12.225 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應 治療期間，觀察組患者不良反應總發生率為1.54%，低于對照組的12.31%，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表 4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較[例(%)]

3 討論

干眼癥患者多表現為眼睛干澀感、異物感、眼疲勞等，嚴重影響患者的日常工作與生活，多數干眼癥患者淚膜的穩定性與完整性受到損傷，使得淚膜難以附著，嚴重者甚至可失明。玻璃酸鈉滴眼液可以通過結合纖維鏈接蛋白，保持眼部的潤滑度，減少眼部水分流失，增強眼角膜的保濕功能，其可以在角膜表面形成覆膜，可以長期作用于眼表，促進細胞修復、再生及創傷愈合過程，改善干眼癥狀，但單獨應用起效較慢，且長期使用易引發結膜充血、結膜炎等不良反應，增加患者不適感[5]。

rhEGF是由51個氨基酸組成的、具有多種功能的細胞生長因子，其對內胚層、外胚層來源的細胞均具有較強的促增長、促分裂作用，可以特異性地與細胞膜上的表皮生長因子受體相結合，激活細胞內的信號傳導系統，促進脫氧核苷酸、核糖核酸、蛋白質的合成，使得細胞的新陳代謝得以加速，進而可以達到加快生物合成、縮短角膜修復時間的目的，可顯著改善患者臨床癥狀，保護眼角膜，更有利于調節干眼癥患者眼部刺激癥狀[6-7]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者臨床總有效率高于對照組，干眼癥狀評分低于對照組，提示干眼癥患者應用rhEGF滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療，可以顯著改善其臨床癥狀，治療效果顯著。

結膜上皮增生、炎癥反應可影響淚膜的穩定性，炎性因子介導炎癥反應可參與干眼癥的發生、進展過程，干眼癥患者角膜損傷可以誘導炎性因子分泌，加重眼表損傷[8]。IL-1β、TNF-α、IL-6常作為反映炎癥反應的因子，其可以降低神經遞質的釋放，增強中性粒細胞的黏附性，誘發局部炎癥反應，進而影響淚液分泌的神經功能，使淚液的分泌減少，引發干眼癥。FL主要反映角膜表面缺損狀況，SIt主要反映淚腺功能，常用于檢測患者淚液分泌質量、動力學異常情況，BUT主要用于監測淚膜的穩定性[9]。rhEGF主要通過促進角膜上皮的功能修復，加速角膜基質的增生，進而降低局部炎癥反應，從而減輕角膜的損傷，加速康復進展，其在促進上皮修復過程中，還可以使得淚膜穩定、均勻地分布于眼球表面，增加淚液分泌，進而改善眼睛干澀、異物感等癥狀，縮短角膜修復時間[10]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者淚液IL-1β、TNF-α、IL-6水平及FL評分均低于對照組，SIt、BUT長于對照組，提示干眼癥患者應用rhEGF滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療，可以有效地抑制患者眼部的炎癥反應，增加淚液分泌量，減輕角膜損傷，進而促進角膜愈合，保持淚膜穩定性。

綜上，rhEGF滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液可以有效抑制干眼癥患眼部的炎癥反應，增加淚液分泌量，減輕角膜損傷，進而促進角膜愈合，保持淚膜穩定性，改善臨床癥狀，療效顯著，且安全性較高，值得臨床推廣應用。