健肝樂聯(lián)合恩替卡韋治療活動(dòng)性代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效觀察

邴 林

（谷城縣人民醫(yī)院感染性疾病科，湖北 襄陽 441700）

活動(dòng)性代償期乙型肝炎肝硬化具有治療難度大、預(yù)后差的特點(diǎn)，是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病之一，若不及時(shí)治療可發(fā)展為失代償期乙型肝炎肝硬化，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。目前，西醫(yī)對(duì)于活動(dòng)性代償期乙型肝炎肝硬化患者的治療常采用抗病毒、保肝降酶來抑制患者病情惡化。恩替卡韋屬于環(huán)戊酰鳥苷類似物，是目前抗乙肝病毒治療最主要的一線藥物，能夠在短期內(nèi)抑制乙肝病毒的復(fù)制，具有耐藥性低、安全性高的優(yōu)勢(shì)[1]。中醫(yī)認(rèn)為，肝病的發(fā)生與肝臟瘀血有著密切關(guān)系，應(yīng)以辨證施治、標(biāo)本兼顧來達(dá)到疏肝利氣、活血化瘀的目的[2]。健肝樂源于古方芍藥甘草湯，經(jīng)現(xiàn)代工藝改良精制而成，主要由白芍、甘草、丹參組成，具有解毒止痛、養(yǎng)血護(hù)肝的功效[3]。本研究采用健肝樂聯(lián)合恩替卡韋治療活動(dòng)性代償期乙型肝炎肝硬化患者，旨在探究其對(duì)患者肝功能與肝纖維化指標(biāo)水平的影響，現(xiàn)作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取谷城縣人民醫(yī)院2019年1月至2021年1月收治的102例活動(dòng)性代償期乙型肝炎肝硬化患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，各51例。對(duì)照組患者中男性29例，女性22例；年齡40～69歲，平均（56.78±4.93）歲；病程2～12年，平均（9.24±1.15）年；肝功能Child-Pugh評(píng)分[4]5～15分，平均（9.28±1.18）分。觀察組患者中男性31例，女性20例；年齡40～69歲，平均（57.92±4.82）歲；病程2～12年，平均（8.93±1.26）年；肝功能Child-Pugh評(píng)分5～15分，平均（9.01±1.05）分。兩組患者性別、年齡、病程、肝功能Child-Pugh評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)《臨床肝臟病學(xué)》[5]和中醫(yī)《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南（2018年版）》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)腹部B超、CT、MRI等影像學(xué)檢查確診者；基因檢測(cè)顯示乙肝表面抗原（HBsAg）為陽性且乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）含量＞?1×104拷貝/mL者。排除標(biāo)準(zhǔn)：參與本研究前3個(gè)月已接受其他相關(guān)藥物治療者；合并甲型、丙型肝炎病毒者；合并肝癌者；對(duì)于酒精具有依賴性者。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均已自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法 均予以所有患者保肝、對(duì)癥治療。對(duì)照組患者同時(shí)予以恩替卡韋分散片（安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140037，規(guī)格：0.5 mg/片）空腹口服治療，0.5 mg/次，1次/d。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以健肝樂顆粒（武漢康樂藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z42020070，規(guī)格：15 g/袋）治療，開水沖服，15 g/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)用藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。根據(jù)《臨床肝臟病學(xué)》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，其中顯效：臨床癥狀基本消失，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，且HBV-DNA檢查轉(zhuǎn)陰；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)或減輕，肝功能指標(biāo)趨于正常，且HBVDNA檢測(cè)降低＞?2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)或轉(zhuǎn)陰；無效：上述標(biāo)準(zhǔn)無任何改變甚至加重，HBV-DNA檢查未轉(zhuǎn)陰。總有效率=顯效率+有效率。②中醫(yī)證候積分。包括肝區(qū)隱痛、口干口苦、困倦疲乏、惡心嘔吐、胸脘痞滿，所有癥狀分為正常、輕度、中度、重度，分別計(jì)為0、2、4、6分[6]。③肝功能指標(biāo)。于治療前后采集所有患者空腹靜脈血5 mL，進(jìn)行離心處理（3 000 r/min轉(zhuǎn)速，10 min），取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）的水平。④肝纖維化指標(biāo)。采集血液與制備血清方式同③，采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血清透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ -C）和Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）水平

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后，觀察組患者臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 中醫(yī)證候積分 與治療前比較，治療后兩組患者肝區(qū)隱痛、口干口苦、困倦疲乏、惡心嘔吐、胸脘痞滿積分均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表 2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（?±s?, 分）

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。

組別 例數(shù)肝區(qū)隱痛 口干口苦 困倦疲乏 惡心嘔吐 胸脘痞滿治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 51 3.68±0.42 2.59±0.32*3.58±0.31 2.55±0.47*3.78±0.39 2.27±0.24*3.44±0.48 1.04±0.29*3.46±0.41 1.12±0.33*觀察組 51 3.79±0.34 1.96±0.22*3.63±0.27 1.01±0.26*3.65±0.43 1.53±0.18*3.37±0.51 0.62±0.17*3.59±0.36 0.74±0.15*t值 1.454 11.586 0.869 20.475 1.599 17.616 0.714 8.923 1.702 7.486 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 肝功能指標(biāo) 與治療前比較，治療后兩組患者ALB水平均升高，且觀察組高于對(duì)照組；兩組患者血清ALT、AST、TBiL水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(?±s)

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(?±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。ALB：白蛋白；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBiL：總膽紅素。

組別 例數(shù)ALB(g/L) ALT(U/L) AST(U/L) TBiL(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 51 26.93±3.05 34.53±3.86*200.76±21.59 67.83±11.45*257.21±28.73 83.96±6.54* 44.18±3.47 23.58±2.76*觀察組 51 27.46±2.79 42.83±4.57*198.71±22.38 42.19±9.52*256.19±28.26 51.17±4.43* 43.29±3.56 14.83±1.27*t值 0.916 9.909 0.471 12.297 0.181 29.645 1.278 20.567 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 肝纖維化指標(biāo) 與治療前比較，治療后兩組患者血清HA、LN、Ⅳ -C、PC-Ⅲ水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表4。

表 4 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較（?±s?, μg/L）

表 4 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較（?±s?, μg/L）

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。HA：透明質(zhì)酸；LN：層黏蛋白；Ⅳ -C：Ⅳ型膠原；PC-Ⅲ：Ⅲ型前膠原。

組別 例數(shù)HA LN Ⅳ -C PC Ⅲ治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 51 441.36±30.75 174.29±17.54* 327.54±29.76 264.15±20.61* 394.81±26.45 232.16±16.38* 564.05±33.92 289.64±22.59*觀察組 51 443.18±29.12 135.77±14.23* 325.53±30.26 154.68±17.36* 396.12±27.91 211.79±14.67* 562.14±34.57 221.17±20.13*t值 0.307 12.179 0.338 29.011 0.243 6.616 0.282 16.160 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

活動(dòng)性代償期乙型肝炎肝硬化作為乙型肝炎肝硬化的早期階段，若不及時(shí)治療，極易導(dǎo)致患者出現(xiàn)門靜脈高壓、肝性腦病等失代償期肝硬化癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致死亡，因此，如何有效阻止患者的肝硬化進(jìn)程，對(duì)患者實(shí)施有效的治療是現(xiàn)代臨床亟需解決的醫(yī)療難題之一。恩替卡韋是一種快速且可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制的核苷酸類似物，是目前西醫(yī)治療活動(dòng)性代償期乙型肝炎肝硬化的首選藥物，但是該藥物對(duì)于已經(jīng)發(fā)生病理改變的肝組織無顯著的治療作用，且不能制止或逆轉(zhuǎn)肝硬化的發(fā)展進(jìn)程；另外，其服用周期較長，患者長期服用后可能會(huì)出現(xiàn)乙肝病毒反跳的現(xiàn)象，影響治療積極性[7]。

在中醫(yī)里并無肝硬化這一病名，結(jié)合疾病的特點(diǎn)，中醫(yī)學(xué)者將肝硬化歸屬于“積聚”“癥瘕”“脅痛”等范疇，主要癥狀是脅肋隱痛，勞累后加重，次癥是口干咽燥、困倦疲乏、惡心嘔吐、胸脘痞滿，其病機(jī)為飲食、飲酒不節(jié)，情志所傷導(dǎo)致瘀阻經(jīng)閉，致使脾胃受損、肝氣郁結(jié)，因此治療時(shí)主要從化瘀通經(jīng)著手[8]。健肝樂顆粒中的白芍可以養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽；丹參具有活血祛瘀、清心除煩的功效；甘草可以補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、緩急止痛，諸藥合用可起到具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、平肝止痛、養(yǎng)血護(hù)肝、斂陰止汗、解毒止痛的功效，從而緩解乙型肝炎患者的臨床癥狀[9]。本研究在恩替卡韋治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用健肝樂顆粒后，觀察組患者臨床總有效率、血清ALB水平均高于對(duì)照組，肝區(qū)隱痛、口干口苦、困倦疲乏、惡心嘔吐、胸脘痞滿積分及血清ALT、AST、TBiL水平均低于對(duì)照組，提示健肝樂聯(lián)合恩替卡韋可有效改善活動(dòng)性代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，緩解患者臨床癥狀，提升治療效果。

HA、LN、Ⅳ -C和PC-Ⅲ均是重要的肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)，常用于評(píng)價(jià)肝硬化程度，且與活動(dòng)性代償期乙型肝炎肝硬化嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，甘草中總皂苷具有清除氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化及保護(hù)細(xì)胞膜的作用，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，抑制肝纖維化的進(jìn)程；丹參中丹酚酸可保護(hù)生物膜過氧化損傷，抑制肝星狀細(xì)胞活化，從而起到抗肝纖維化的作用[11-12]。本研究中，治療后，觀察組患者血清HA、LN、Ⅳ -C、PC-Ⅲ水平均低于對(duì)照組，提示健肝樂聯(lián)合恩替卡韋可進(jìn)一步抑制活動(dòng)性代償期乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化，進(jìn)而延緩肝硬化進(jìn)展。

綜上，采用健肝樂聯(lián)合恩替卡韋治療活動(dòng)性代償期乙型肝炎肝硬化，可有效抑制患者肝纖維化進(jìn)展，改善肝功能，進(jìn)而緩解患者臨床癥狀，延緩肝硬化進(jìn)展，具有一定的臨床推廣價(jià)值。