我院藥物臨床試驗65 例嚴重不良事件報告分析

任 曼，劉夢曉，李 丹，任祥清，周永寧

（1.蘭州大學第一醫院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000）

藥物臨床試驗是新藥上市前后驗證其有效性和安全性的重要環節，是評價一種新的治療或干預方法的安全性和有效性的“金標準”［1］。嚴重不良事件（SAE）是指臨床試驗過程中發生的，需住院治療、延長住院時間、導致傷殘、影響工作能力、危及生命及死亡、導致先天畸形等的事件［2］。當發生SAE 時，研究者必須在24 h 內報告，并確保相關受試者均能得到及時、合理、有效的救治［3］。本研究中對醫院上報的藥物臨床試驗中受試者發生的SAE 進行統計與分析，為促進藥物臨床試驗的質量控制和規范化管理提供參考［4］?，F報道如下。

1 資料與方法

收集醫院2016 年1 月至2019 年12 月上報藥物臨床試驗中65 例受試者發生的SAE，采用SPSS 22.0 統計學軟件，對65 例受試者發生的SAE 報告中涉及臨床試驗項目，受試者性別、年齡，以及上報科室，報告類型，SAE 在不同藥物種類的分布、類型、轉歸、與試驗藥物的相關性、對臨床試驗的影響進行統計與回顧性分析。將同一SAE 上報的首次報告、隨訪、總結報告、修正報告作為1 例SAE，統計SAE 類型及與試驗藥物相關性時，若首次報告、隨訪、總結報告不完全一致，則以總結報告為準統計。

2 結果

2.1 上報SAE 的科室分布及涉及項目

共發生SAE 129 例次（包括1 例妊娠事件），其中2016 年21 例次，2017 年36 例次，2018 年37 例次，2019 年35 例次。血液科上報例數及涉及藥物臨床試驗的項目數均最多，詳見表1。

表1 上報SAE 的科室分布及涉及藥物臨床試驗項目Tab.1 Distribution of departments reporting SAEs and number of drug clinical trials

2.2 發生SAE 受試者的性別與年齡

65 例SAE 受試者中，男性多于女性，主要年齡段為50～69 歲。詳見表2。

表2 發生SAE 受試者的性別與年齡［例（%），n ＝65］Tab.2 Sex and age distribution of subjects with SAEs［case（%），n ＝65］

2.3 SAE 藥物種類及涉及藥物臨床試驗項目

65 例SAE 受試者中，按試驗藥物注冊分類統計，化學藥品共發生32 例，涉及臨床試驗項目16 項；治療用生物制品及新生物制品共發生33 例，涉及12 個臨床試驗項目（劑型均為注射劑）。按藥理作用分類統計，抗病毒藥物發生最多（11 例），涉及5 個臨床試驗項目。詳見表3 和表4。

表3 SAE 藥物種類及涉及臨床試驗項目Tab.3 Distribution of SAEs in different drug types and the number of related clinical trials

表4 SAE 藥理學分類及涉及臨床試驗項目Tab.4 SAEs classified by pharmacology and the number of related clinical trials

2.4 SAE 對受試者及臨床試驗的影響、與試驗藥物的相關性及轉歸

65 例SAE 中，對受試者最多見的影響是導致住院，對臨床試驗最多見的影響是繼續用藥，詳見表5 和表6。SAE 與研究藥物的相關性以“肯定無關”最多見，詳見表 7。治 療 后 好 轉44 例（67.69% ），治 愈19 例（29.23% ），死亡2 例（3.08%）。

表5 SAE 對受試者及臨床試驗的影響［例（%），n ＝65］Tab.5 Effect of SAEs on subjects and clinical trials［case（%），n ＝65］

表6 SAE 對臨床試驗的影響［例（%），n ＝65］Tab.6 Effect of SAEs on clinical trials［case（%），n ＝65］

表7 SAE 與試驗藥物的相關性［例（%），n ＝65］Tab.7 Correlation between SAEs and test drugs［case（%），n ＝65］

3 討論

通過收集我院2016 年1 月至2019 年12 月的129例次藥物臨床試驗SAE 報告，最終納入65 例SAE。其中，1 例最多上報了4 次SAE 報告，19 例為首次報告、隨訪、總結一次報告完成，首次報告至最終轉歸的總結報告，隨訪時間最長超8 個月，1 例受試者住院出現了帶狀皰疹、糖尿病并發癥、尿路感染，研究者上報8 次SAE報告，按3 例SAE 統計。

由統計結果可見，血液科、心內科、感染科、呼吸科為SAE 高發科室，其中血液科是我院藥物臨床試驗的主力科室，承擔我院多項新藥的臨床試驗項目，受試者相對較多，因此其發生SAE 的比例也相對較高。其次，心內科項目受試者多為老年心腦血管病患者，常合并其他慢性疾病，因此發生SAE 的比例也相對較高。65 例SAE 中，男性多于女性，這可能與納入我院藥物臨床試驗的受試者中男性占比較大有關，有的項目受試者均為男性，如血友病甲的治療項目。50 歲以上受試者占比最高，可能由于隨著年齡的增長，人體內的免疫、新陳代謝及其他生理機能都隨之減退，易合并其他疾病，對藥物的代謝能力也在逐漸減弱，易導致體內藥物蓄積，更易發生SAE［5］。故應加強對高齡受試者的關注和管理。

根據試驗藥物注冊分類進行統計，65 例SAE 中，治療用生物制品和化學藥品（1 類）較多，與我院承擔臨床試驗的相對藥物及項目數量最多有關。按藥理學作用將28 項臨床試驗的研究藥物劃分為9 類，其中抗病毒類藥物發生SAE 最多，提示我院應加強此類試驗藥物的監控，這類藥物主要通過干擾病毒核酸復制來發揮抗病毒的療效，在腎功能不全、特異質及兒童受試者中易發生不良事件，主要是由用藥劑量和濃度過大，靜脈滴速過快，藥物純度偏低或肝腎功能障礙而降低藥物的代謝能力引起［6］。

我院最主要的SAE 類型是導致住院，其次是重要醫學事件、延長住院時間，這與既往報道結果基本一致［7］；SAE 與研究藥物的相關性主要是“肯定無關”或“無關”，其次為“可能無關”。65 例SAE 中，停藥9 例；已完成治療的，在隨訪期23 例，提示應加強對完成治療療程受試者的隨訪管理，對出現SAE 的受試者及時采取有效的治療措施，保障其安全［8］。通過長期的追蹤隨訪，大部分受試者經過及時診治轉歸良好，達到好轉或治愈水平，但仍有2 例受試者（血液科晚期腫瘤患者）因病情加重導致死亡。與馮惠平等［9］報道的結果相比，我院發生SAE 受試者的臨床轉歸情況相對較好。但本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，研究結論代表性有限，還需進行多中心、大樣本的前瞻性研究。

藥物臨床試驗是對藥物的療效及安全性的評價，同時也關系著每個受試者的安全。因此，要通過加強藥物臨床試驗質控，完善相關管理制度，嚴格執行SAE 上報制度和處理標準操作規程，同時對受試者進行健康宣教，在進行有效藥物臨床試驗的過程中，切實保障每位受試者的合法權益和生命安全［7，10-11］。