基于數(shù)據(jù)挖掘的吳煜治療肺腺癌組方規(guī)律*

臧明軒，郝騰騰，吳 煜，蔡琳琳

（中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091）

肺癌為發(fā)病率與死亡率居全球第一的惡性腫瘤［1］。2015 年，我國的肺癌新發(fā)病例約為78.7 萬例，死亡病例約為63.1 萬例，其發(fā)病率與死亡率均居中國惡性腫瘤之首［2-3］。臨床對不同分期的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）采取不同治療策略。對于失去手術(shù)根治機會的患者，除了放療、化療、靶向治療、免疫治療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方式外，中醫(yī)藥也是主要治療手段之一。有研究顯示，中醫(yī)藥在參與中晚期腫瘤治療時，具有延長生存期，提高生活質(zhì)量等潛在優(yōu)勢，且中醫(yī)藥維持與化療維持在總生存期和無疾病進(jìn)展生存期等方面無明顯差異［4-5］。我院吳煜教授多年來從事中西醫(yī)結(jié)合抗腫瘤治療的臨床研究，在運用中醫(yī)藥防治NSCLC 的科研及臨床中積累了豐富的用藥經(jīng)驗。本研究中應(yīng)用中醫(yī)藥傳承輔助平臺，對吳煜教授在臨床應(yīng)用中藥內(nèi)服治療肺腺癌的用藥規(guī)律及組方特點進(jìn)行系統(tǒng)整理、分析與挖掘。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2020 年初次就診于我院吳煜教授門診且經(jīng)病理診斷為肺腺癌患者的初診處方，最終收入中藥方劑88 首，涉及中草藥86 味。

1.2 處方錄入與核對

將收集的88 首方劑的信息錄入V2.5 版中醫(yī)傳承輔助平臺（TCMISS V2.5）軟件，建立數(shù)據(jù)庫，并以《中醫(yī)大詞典》《中藥學(xué)》（全國“十二五”高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材）等為標(biāo)準(zhǔn)，對涉及的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如“生黃芪”“炙黃芪”統(tǒng)一為“黃芪”。所有數(shù)據(jù)錄入完成后，由專人進(jìn)行審核與校對，以確保結(jié)果的可靠性。

1.3 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用TCMISS 軟件中的統(tǒng)計報表功能，選擇“基本信息統(tǒng)計”模塊，分別通過“四氣統(tǒng)計”“五味統(tǒng)計”“歸經(jīng)統(tǒng)計”可獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。進(jìn)入TCMISS 軟件中的數(shù)據(jù)分析板塊，應(yīng)用“方劑分析”功能對組方規(guī)律進(jìn)行分析，包括“頻次統(tǒng)計”“組方規(guī)律”“新方分析”。并采用軟件自帶的關(guān)聯(lián)分析、頻數(shù)分析、復(fù)雜熵聚類、改進(jìn)的互信息法等計算方式統(tǒng)計與分析［6］。

2 結(jié)果

2.1 藥材使用頻次

收錄的88 首方劑中包含86 味中藥，使用頻次排前5 位的依次為太子參、甘草、白花蛇舌草、土貝母、浙貝母；使用頻次不低于40 次的有13 味。詳見表1。

表1 治療肺腺癌方劑中使用頻次不低于40 次的藥材Tab.1 Chinese herb medicines with frequency≥40 times in prescriptions for the treatment of lung adenocarcinoma

2.2 性、味、歸經(jīng)

86 味中藥的總使用頻次為1 167 次，其中寒性藥材占比最大（34.36%），排第二的為溫性藥材（32.48%），其后分別為平性藥材（23.31%）、涼性藥材（9.85%），未出現(xiàn)熱性藥材。中藥藥味不僅是藥材的真實味道，也是藥材療效的高度概括，由于一種藥材可同時兼?zhèn)鋷追N藥味，故86 味中藥的藥味頻次共計1 895 次，其中甘味最多（41.00%），酸味最少（1.16%）。另外，藥材的歸經(jīng)系統(tǒng)，因一種藥材也可同時兼?zhèn)鋷讞l歸經(jīng)，故86 味中藥的歸經(jīng)總頻次達(dá)2 844 次，由高到低且超過15%的依次為肺、脾、胃三經(jīng)。詳見表2。

表2 治療肺腺癌方劑中藥材的性、味、歸經(jīng)Tab.2 Nature，flavour，channel tropism of Chinese herb medicines in the prescription for the treatment of lung adenocarcinoma

2.3 藥對頻次

分析處方的組方規(guī)律時設(shè)定“支持度個數(shù)”（表示在所有藥物中同時出現(xiàn)的次數(shù)）為65，置信度為0.85，共出現(xiàn)93 條藥對組合，其中頻次≥67 次的組合有13 條，出現(xiàn)頻次由高到低的藥對見表3。其中太子參、甘草、白花蛇舌草、土貝母、浙貝母、麥冬、半枝蓮等中草藥的相互組合位于使用頻次前列。

表3 治療肺腺癌方劑中的藥對頻次Tab.3 Frequency of couplet medicinals in the prescription for the treatment of lung adenocarcinoma

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的配伍規(guī)律及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

對置信度進(jìn)行排序，由高到低的前11 條藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則見表4?；谂湮橐?guī)律的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，分析后得到核心藥物8 味，分別為土貝母、太子參、白術(shù)、麥冬、浙貝母、白花蛇舌草、半枝蓮、甘草，根據(jù)其關(guān)聯(lián)規(guī)則繪制網(wǎng)絡(luò)展示圖，詳見圖1。

表4 治療肺腺癌方劑中的藥材關(guān)聯(lián)規(guī)律Tab.4 Association rules of Chinese herb medicines in the prescription for the treatment of lung adenocarcinoma

2.5 基于熵聚類的藥材核心組合

依據(jù)處方總量，將經(jīng)驗判斷與不同參數(shù)下提取數(shù)據(jù)進(jìn)行的預(yù)讀相結(jié)合，設(shè)定相關(guān)度為10，懲罰度為2，最終得到由3 味中藥材構(gòu)成的核心組合13 組，詳見表5。通過熵聚類算法，得到用于新處方的核心組合10 組，詳見表6。將新方劑核心藥材組合繪制成更直觀的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，詳見圖2。

表5 治療肺腺癌方劑中3 味藥材核心組合Tab.5 Core group of three Chinese herb medicines in the prescription for the treatment of lung adenocarcinoma

表6 基于熵層次聚類算法的治療肺腺癌新方劑中藥材核心組合Tab.6 Core group of Chinese herb medicines in the new prescriptions for the treatment of lung adenocarcinoma based on the entropy hierarchical clustering algorithm

圖2 治療肺腺癌新方劑中的核心藥材復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)Fig.2 Complex network of core Chinese herb medicines in the new prescription for the treatment of lung adenocarcinoma

2.6 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新方劑分析

將核心組合提取的結(jié)果進(jìn)一步以無監(jiān)督熵層次聚類算法分析，最終獲得新方劑5 首，詳見表7。將新方劑進(jìn)行直觀的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示，結(jié)果見圖3。

圖3 治療肺腺癌新方劑復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)Fig.3 Complex network of new prescriptions for the treatment of lung adenocarcinoma

表7 治療肺腺癌的新方劑Tab.7 New prescriptions for the treatment of lung adenocarcinoma

3 討論

我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中并無“肺癌”之病名，但古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中早已存在對其病癥描述的記錄。如《難經(jīng)·五十四難》中肺之積“息賁”的記載：“在右脅下，覆大如杯。久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅?！薄毒霸廊珪ぬ摀p》中對“虛勞”的癥狀描述，“勞嗽，聲啞，聲不能出或喘息氣促者，此肺臟敗也，必死”等。文中雖以“息賁”“勞嗽”病名出現(xiàn)，但其描述的癥狀與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肺癌的臨床表現(xiàn)頗相似。根據(jù)肺癌的癥狀如咳嗽、痰中帶血、胸痛、咯血、氣短、喘憋、發(fā)熱等，可將其歸為中醫(yī)的“肺積”“肺巖”“息賁”“咳嗽”“咯血”“胸痛”“痰飲”“喘證”“虛勞”等范疇。通過對古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的研究和對腫瘤疾病認(rèn)識的不斷加深，目前認(rèn)為腫瘤疾病的發(fā)生是正氣不足和邪毒入侵共同作用而產(chǎn)生的。肺癌的發(fā)生與“正虛”“邪毒”關(guān)系密切?！罢摗卑瑲庋?、陰、陽的虛損，其中以氣虛、陰虛、陽虛與肺癌的關(guān)系更密切。引起肺癌的“邪毒”常被稱作“癌毒”，是痰、濕、瘀等相互作用的病理產(chǎn)物［7-8］。

本研究中運用TCMISS 軟件分析統(tǒng)計，處方中使用頻次較高的中藥有太子參、甘草、白花蛇舌草、土貝母、浙貝母、麥冬、半枝蓮、白術(shù)、威靈仙、北沙參、黃芪、金蕎麥、石見穿等，可見，吳煜教授在臨床治療肺腺癌時善用益氣養(yǎng)陰、解毒散結(jié)之品。按藥材的主要功效大致可分為6 類：補氣類（太子參、甘草、黃芪），解毒散結(jié)類（白花蛇舌草、石見穿、土貝母、金蕎麥、半枝蓮），化痰類（浙貝母），養(yǎng)陰類（麥冬、北沙參），健脾類（白術(shù)），祛風(fēng)濕類（威靈仙）。按藥材功效對高頻次用藥進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，補氣類藥材中使用頻次最高的為太子參，解毒散結(jié)類藥材中為白花蛇舌草，養(yǎng)陰類藥材中為麥冬，化痰類藥材中為浙貝母。通過現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，雖然藥物功效不同，但吳煜教授在治療中使用的藥材大多具有抗腫瘤活性。如白花蛇舌草，《泉州本草》曰：“清熱散瘀，消癰解毒……治肺熱喘促、嗽逆胸悶?！毖芯勘砻鳎谆ㄉ呱嗖菘傸S酮聯(lián)合順鉑可能通過調(diào)節(jié)p-AKT，Caspase-9，Bax，Bcl-2 的表達(dá)水平而產(chǎn)生抑制肺癌A549 細(xì)胞增殖及促進(jìn)其凋亡的作用［9］。浙貝母，張景岳在《本草正》中記載：“大治肺癰肺痿，咳喘，吐血，衄血，最降痰氣……較之川貝母，清降之功，不啻數(shù)倍?！爆F(xiàn)代研究證實，浙貝母堿可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，降低DNA 的修復(fù)能力，從而產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞多藥耐藥的效果［10-11］。麥冬，常用以養(yǎng)陰生津、潤肺止咳，研究表明，其所含麥冬皂苷B 抗腫瘤作用明顯［12］。臨床常用來補氣的黃芪，實驗研究同樣顯示其提取物黃芪多糖可抑制氣陰兩虛型肺癌模型小鼠腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移［13］。

對藥物性、味、歸經(jīng)的分析發(fā)現(xiàn)，吳煜教授治療肺腺癌時所用藥材以入肺、脾、胃三經(jīng)為主。脾胃在中醫(yī)理論中為后天之本，體現(xiàn)了其重要性，李東垣認(rèn)為“脾胃內(nèi)傷，百病由生”，更在其所著的《脾胃論》中提出“善治病者，惟在調(diào)和脾胃”的思想。吳煜教授除了應(yīng)用入肺經(jīng)的藥材外，還大量應(yīng)用入脾經(jīng)、胃經(jīng)的中藥，體現(xiàn)了在治療中注重固護(hù)后天之本的思想與治法。在用藥的性、味方面，以味甘、性寒的藥材為主，味苦與味辛分列第二、三位。葉天士提出“甘寒清燥潤肺”，用甘補益，寒清熱，甘寒配伍以滋陰清熱，用于治療肺陰不足、虛火上炎之證。辛能發(fā)散、苦能降泄，辛開苦降，調(diào)節(jié)臟腑氣機升降。吳鞠通在《溫病條辨》中以苦寒配甘寒使用，苦能堅陰，以苦寒清熱而存陰，加之甘寒滋陰清熱，是清熱而不傷陰的治法；以苦寒配伍辛通，清熱燥濕，兼以宣通氣機。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，藥對配伍是補氣、養(yǎng)陰、解毒、化痰藥物間的組合，如補氣+補氣、補氣+解毒、補氣+化痰、解毒+化痰、養(yǎng)陰+補氣等。藥對頻次由高到低排序中未見活血化瘀類藥材出現(xiàn)在靠前的組合中，說明雖“癌毒”與“瘀”相關(guān)，但肺癌患者可能出現(xiàn)咯血、痰中帶血等活動性出血癥狀，因活血類藥材存在加重出血的風(fēng)險，嚴(yán)重的出血會危及生命，故應(yīng)用活血化瘀類藥材時需謹(jǐn)慎，因此該類藥材在本病中的應(yīng)用有限。由關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖可見，核心藥材由白花蛇舌草、浙貝母、白術(shù)、甘草、土貝母、半枝蓮、麥冬、太子參8 味組合。其中太子參、白術(shù)、甘草、麥冬4 味以補虛為主，有健脾、補肺、養(yǎng)陰之功效，半枝蓮、白花蛇舌草、浙貝母、土貝母4 味以祛邪為用，有化痰、解毒、散結(jié)之功功。

對新方劑的研究發(fā)現(xiàn)，除土貝母、白花蛇舌草、半枝蓮等臨床常用解毒散結(jié)類中藥具有抗腫瘤作用外，黃精、北沙參、枸杞子、女貞子、威靈仙、姜半夏、雞血藤也被證實可抑制腫瘤細(xì)胞的生長、誘導(dǎo)其凋亡等［14-21］。新方劑1 以補虛為主，方中菟絲子性溫而不燥，既能補陽又可益陰，與枸杞子、北沙參同用，滋補肺腎。威靈仙可通利經(jīng)絡(luò)、逐風(fēng)濕邪氣。新方劑2 中黃精、北沙參養(yǎng)陰潤肺，姜半夏性燥，有燥濕化痰之功效，其所化之痰，主以脾失運化，水濕停聚而成痰者。炒麥芽同用可健脾行氣、燥濕化痰，雞血藤舒筋活血，威靈仙通經(jīng)活絡(luò)。本方在養(yǎng)陰潤肺、健脾除濕的基礎(chǔ)上兼顧了癌毒的瘀。與新方劑2相比，新方劑3 中去除北沙參，減弱了組方養(yǎng)陰的力量，加入土貝母，使方劑整體更偏于健脾除濕、解毒散結(jié)。新方劑4 中黃精性平、味甘，可補中益氣，《本草綱目》中稱其為補中宮勝品。女貞子性平、味甘苦，《本草再新》中記載其既可養(yǎng)陰益腎，還能補氣疏肝。兩藥配伍，健脾與補腎合用，可同補先后天之本。白花蛇舌草、半枝蓮均為解毒散結(jié)之品，現(xiàn)代研究已證實兩藥的抗腫瘤作用［9，22］。浙貝母可清熱祛痰、消腫散結(jié)，研究表明其具有逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的作用［10-11］；陳皮性溫、味苦辛，苦可健脾，辛可醒脾，溫可養(yǎng)脾，又苦能降泄，可助肺金行下降之令；陳皮、浙貝母合用健脾祛痰。新方劑5 中麥冬、女貞子養(yǎng)陰潤肺，土貝母、半枝蓮解毒散結(jié)，陳皮、炒麥芽健脾祛濕，雞血藤舒筋活血。縱觀5 首新方劑，均以健脾化痰、養(yǎng)陰清肺、解毒散結(jié)、活血通絡(luò)為主，既體現(xiàn)了扶正補虛、解毒抗癌的組方思想，又與肺癌“虛、痰、瘀、毒”的病機相合。

通過對吳煜教授治療肺腺癌臨床用藥的性、味、歸經(jīng)、配伍規(guī)律及新方劑的分析可見，其認(rèn)為肺腺癌的發(fā)生是多種病因共同導(dǎo)致，雖病位在肺，但與脾胃關(guān)系密切。脾胃為后天之本，氣血生化之源，位于人體之中州，關(guān)乎諸臟。脾虛運化失司，水濕聚而成痰，痰濕瘀阻肺絡(luò)，聚而成塊，久而化熱，傷陰耗氣。是因虛致實，屬本虛而標(biāo)實?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》記載，“正氣存內(nèi)、邪不可干”，故治療用藥以肺脾為先、補虛為主，通過補肺、健脾、益腎之法扶助正氣，鼓舞機體自主祛邪外出的能力。除了正氣不足外，肺癌與癌毒同樣關(guān)系密切，既然癌毒是痰、濕、瘀相互作用的病理產(chǎn)物，那么祛除癌毒就是化痰、燥濕、祛瘀與解毒的相互結(jié)合。如果痰濕明顯，則燥濕化痰，可用浙貝母、山慈菇、半夏、瓜蔞等。若血瘀較重，則加以活血散瘀，可選雞血藤、川芎、地龍等。治療全程需時時注意固護(hù)正氣，不可過用攻伐之品，應(yīng)攻補兼施，以平為期。

綜上所述，本研究中通過數(shù)據(jù)挖掘的方法總結(jié)與分析了吳煜教授采用中醫(yī)藥治療肺腺癌的用藥特色及治療思想，可為中醫(yī)藥治療肺腺癌的臨床研究、臨床用藥及新藥研發(fā)提供參考。但數(shù)據(jù)挖掘方法有一定局限性，臨床應(yīng)用時仍需結(jié)合中醫(yī)的辨證論治。