康萊特注射液聯合調強適形放療同步TP 化療治療局部晚期非小細胞肺癌臨床觀察*

楊立鑫，李丹青，喬志安，王曉貞△，郝 倩

（1.河北省邢臺市人民醫院放療科，河北 邢臺 054000；2.河北省邢臺市第二醫院結核二科，河北 邢臺 054000）

非小細胞肺癌（NSCLC）主要包括鱗狀細胞癌（簡稱 鱗癌）、腺癌和大細胞癌，約占全部肺癌的85%，在就診時已達Ⅲ期（局部晚期）NSCLC 患者約占所有NSCLC 患者的30%，其中絕大部分錯過了最佳手術時機，根治性同步放射治療、化學治療（簡稱放化療）是其標準治療模式。調強適形放射治療（IMRT，簡稱調強放療），可減少毒性、提高療效，是局部晚期NSCLC（LA-NSCLC）放療的首選療法［1-2］。LA-NSCLC 同步放化療中常用化療方案以紫杉醇聯合順鉑（TP）等含鉑類方案為主［3］，同步放化療雖能提高療效，但毒副作用也較大，可導致患者的耐受性下降，故篩選增效減毒的同步放化療聯合用藥十分重要。有研究顯示，中醫藥聯合同步放化療在發揮良好協同抗腫瘤效應的同時，能減輕放化療毒副反應［4］。康萊特注射液有益氣養陰、消散結之功效，適用于不宜手術的原發性NSCLC 所致氣陰兩虛、脾虛濕困證。康萊特注射液對肺癌模型小鼠腫瘤生長有一定抑制作用，對順鉑、5-氟尿嘧啶等化療藥物引起的白細胞減少和肝腎功能損傷亦有抑制作用，還能提高自然殺傷細胞的活性，誘導脾淋巴細胞增殖，增強巨噬細胞吞噬功能，且具有鎮痛效果［5］。康萊特注射液作為國家二類抗癌新藥，其配合放化療具有增效減毒作用［6-8］。本研究中觀察了康萊特注射液聯合調強放療同步TP 化療治療LA-NSCLC 的臨床療效?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：滿足《中國原發性肺癌診療規范（2015 年版）》LA-NSCLC 的西醫診斷標準［9］，臨床TNM 分期（第8 版）為ⅢA期、ⅢB期，ⅢC期［9］，同時符合LA-NSCLC氣陰兩虛證、脾虛濕困證的中醫診斷標準［10］；年齡18～75 歲；美國東部腫瘤協作組體力狀況評分為0～2 分。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：合并重要臟器功能障礙、活動性感染或周圍神經系統疾?。[瘤侵犯除外）；預計生存時間短于3 個月；既往有胸部放射治療史；正參加其他臨床試驗；有其他惡性腫瘤病史。

病例選擇與分組：選取邢臺市人民醫院2017 年10 月至2019 年10 月收治的LA-NSCLC 患者90 例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各45 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝45）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝45）

1.2 方法

兩組患者均予常規治療和IMRT 同步TP 方案化療。對患者行CT 增強掃描，所獲圖像信息進行三維重建；根據CT 圖像勾畫出大體腫瘤靶區（GTV）和轉移淋巴 結、臨 床 靶 區（CTV）、CTV 外 放5 mm 計 劃 靶 區（PTV），食管、正常肺組織、心臟等危及器官組織；設計逆向IMRT 計劃，采用6MV X 射線直線加速器進行全程IMRT，處方劑量為60 Gy，常規分割，每次2 Gy，每周5 次，放療期間復核體位；危及器官劑量限制為食管平均劑量（Dmean）≤34 Gy、最大劑量（Dmax）≤105%處方劑量，平均肺劑量≤18 Gy，雙肺V5≤60%、V20≤30%，心臟Dmean≤26 Gy、V40≤80%、V45≤60%，脊髓Dmax≤50 Gy，其中Vx即X Gy 等劑量曲線所包繞的靶區體積。紫杉醇注射液（海口奇力制藥股份有限公司，國藥準字H20063169，批號分別為20170705，20181103，規格為每瓶5 mL ∶30 mg）45 mg／m2；注射用順鉑（錦州九泰藥業有限責任公司，國藥準字H21020213，批號分別為20170709，20181004，規格為每支10 mg）25 mg／m2，均于每周第1 天靜脈滴注，每周1 次。觀察組患者加用康萊特注射液（浙江康萊特藥業有限公司，國藥準字Z10970091，批號分別為20170803，20180905，規格為每瓶100 mL ∶10 g）靜脈滴注，每次100 mL，每天1 次。兩組均以3 周為1 個療程，連續治療2 個療程。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：采用電化學發光法檢測血清癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）和鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC）水平；采用卡氏功能狀態量表（KPS）［11］評估患者的生存質量狀況，按治療前后KPS 評分變化分為提高改善（治療后KPS 評分增加≥10 分）、穩定（評分增加或減少＜10 分）和降低（評分減少≥10 分）3 個等級。采用Epics-XL-Ⅱ型流式細胞儀（美國Beckman Coulter 公司）檢測兩組患者的外周血T淋巴細胞亞群（CD3+，CD4+，CD8+）水平和CD4+／CD8+。

療效判定［12］：完全緩解（CR），所有靶病灶消失，全部病理淋巴結短直徑須縮短至＜10 mm；部分緩解（PR），靶病灶直徑之和至少減少30%；疾病進展（PD），靶病灶直徑和至少增加20%（或增加5 mm）；疾病穩定（SD），靶病灶直徑和介于增加20%與減少30%之間。客觀緩解（OR）＝CR+PR，臨床獲益（CB）＝CR+PR+SD。

安全性［13-14］：觀察患者白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、放射性食管炎、放射性肺炎等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；等級資料行Wilcoxon 秩和檢驗；計量資料以± s 表示，兩兩比較行配對樣本（組內）或獨立樣本（組間）t 檢驗，多組數據比較行單因素方差分析。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表6，對照組2 例因4 級白細胞減少而停止治療。觀察組3 級及以上不良反應發生率為13.33%，顯著低于對照組的40.00%（P ＝0.004 ＜0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較（± s，ng／mL）Tab.3 Comparison of serum tumor markers levels between the two groups（± s，ng／mL）

表3 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較（± s，ng／mL）Tab.3 Comparison of serum tumor markers levels between the two groups（± s，ng／mL）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；表5 同。與對照組治療后比較，＃P ＜0.05。Note:Compared with those before treatment，* P ＜0.05，as well as Tab.5.Compared with those in the control group，＃P ＜0.05.

表4 兩組患者KPS 評分等級比較［例（%）］Tab.4 Comparison of KPS scores between the two groups［case（%）］

表5 兩組患者外周血T 淋巴細胞亞群水平比較（± s）Tab.5 Comparison of peripheral blood T lymphocyte subsets between the two groups（± s）

表5 兩組患者外周血T 淋巴細胞亞群水平比較（± s）Tab.5 Comparison of peripheral blood T lymphocyte subsets between the two groups（± s）

注：與本組治療3 周后比較，△P ＜0.05。Note:Compared with those after three weeks of treatment，△P ＜0.05.

表6 兩組患者不良反應發生情況比較（例，n ＝45）Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case，n ＝45］

3 討論

放療是NSCLC 三大治療手段之一，臨床實踐中約70% NSCLC 患者在治療過程中需要接受放療。IMRT 是以傳統的三維適形放療（3DCRT）為基礎，配合放療設備和計算機手段產生的放療技術，能使高能射線束的分布在影像系統引導定位下始終與腫瘤形態在三維方向上幾乎保持一致，并能按臨床要求調整射野內各點的輸出劑量，在最大限度地提高局部腫瘤劑量的前提下，使其周圍正常組織器官的耐受劑量控制在可接受的水平內，最終達到提高療效、減少毒性的目的。CHUN 等［15］的研究表明，采用IMRT 與3DCRT 治療LA-NSCLC 的總體療效相當，但前者可明顯降低患者高級別放射性肺炎的發生風險及減少心臟 Dmean，推薦將IMRT 作為LA-NSCLC 放療的常規手段。紫杉醇為周期特異性抗腫瘤藥，其作用途徑獨特，是通過與小管的β 位特異性結合，來抑制微管網正常的動態重組，從而發揮廣譜抗腫瘤效應。順鉑為周期非特異性抗腫瘤藥物，主要作用于細胞S 期，與紫杉醇聯用有協同抗腫瘤作用。同時，紫杉醇還可通過誘導腫瘤細胞凋亡、阻滯細胞于G2／M期、促進乏氧細胞再氧合等途徑，發揮放療增敏作用。

中醫藥對放化療具有減毒增效作用，LA-NSCLC屬中醫學“肺積”“息賁”等范疇［16］。中醫認為，氣陰兩虛、脾虛濕困為LA-NSCLC 的常見病因病機?？等R特注射液系從傳統中藥薏苡仁中經超臨界二氧化碳萃取等現代制藥技術精制而成的靜脈乳劑，有益氣養陰、健脾滲濕、消癥散結等功效，正切中LA-NSCLC 氣陰兩虛、脾虛濕困證之中醫病機要點。藥理研究表明，康萊特注射液可能通過誘導腫瘤細胞凋亡，下調環氧合酶-2（COX-2）表達，提高腫瘤細胞對放化療的敏感性，抑制腫瘤新生血管形成和腫瘤生長，增強機體免疫力，良性調控促癌／抑癌生長基因表達等多個途徑，發揮廣譜抗癌活性［17］。此外，有研究指出，薏苡仁油酯可聯合放化療提高對肺癌的療效，并能減輕放化療的毒副作用［18］。

本研究結果顯示，對照組患者的客觀緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）分別為69.77%和90.70%，與王寶強等［19］報道的結果相近。兩組患者的CBR 均較高，但組間對比無顯著差異，表明采取IMRT 同步TP 化療能獲得較高的CBR，在此基礎上加用康萊特注射液治療對于進一步提高CBR 并無顯著幫助。觀察組患者的ORR 高于對照組，總體療效優于對照組，但均無顯著差異，這可能與本研究樣本量較少有關。文獻［20］報道，腫瘤標志物CEA，CYFRA21-1，SCC 可作為LANSCLC 臨床療效評價的可靠指標。本研究中，觀察組患者治療后的血清CEA、CYFRA21-1 和SCC 水平的降低及KPS 評分的改善均更明顯，說明在IMRT 同步TP 化療治療基礎上加用康萊特注射液治療具有明顯的增效作用。究其原因，可能與康萊特注射液具有放化療增敏效應或和該同步放化療方案具有協同抗腫瘤作用有關。

本研究中，對照組的不良反應主要分為血液學和非血液學毒性反應兩大類，前者以白細胞、血小板減少為主，后者以胃腸道反應、放射性食管炎和肺炎為主，且多為0～2 級，這與李愛科等［21］的研究結果基本一致。同時，本研究中對照組有2 例患者因4 級白細胞減少而停止治療，觀察組未發生此類不良反應，提示加用康萊特注射液治療可能對于提高LA-NSCLC 患者同期放化療耐受性有積極作用。另外，本研究結果顯示，觀察組各項治療相關毒副作用的嚴重程度和3 級及以上不良反應的發生率均明顯低于對照組，說明LA-NSCLC 患者使用康萊特注射液治療可有效減輕同步放化療的毒副反應。

在腫瘤免疫中機體免疫功能起著重要作用，尤其是細胞免疫。T 淋巴細胞是體內細胞免疫的效應細胞，在抗腫瘤免疫應答中發揮著中心調控作用。高斌成［22］研究發現，NSCLC 患者處于免疫抑制狀態，T 淋巴細胞亞群紊亂（CD3+和CD4+水平及CD4+／CD8+異常降低，而CD8+水平異常升高）程度與臨床分期有一定關系，表現為臨床分期越高則細胞免疫功能越低。CD3+水平高低能反映T 淋巴細胞總數的變化，CD4+T 淋巴細胞為輔助性T 細胞，能直接殺傷腫瘤細胞，CD8+T 淋巴細胞為抑制性T 細胞，其水平異常升高則反映機體免疫功能降低，CD4+／CD8+比值異常降低則反映細胞免疫功能減弱。本研究結果顯示，對照組外周血T 淋巴細胞亞群的失衡程度隨治療時間的延長而加劇，即細胞免疫功能逐漸降低，這與王瑞珩等［23］的研究結果相近，說明IMRT同步TP 化療能進一步降低LA-NSCLC 患者的細胞免疫功能。康萊特注射液不僅能殺死癌細胞，還可通過促進淋巴細胞增殖、改善T 淋巴細胞免疫功能等方式，提高機體免疫水平［24］。本研究結果顯示，隨治療時間的延長，觀察組患者的外周血T 淋巴細胞亞群水平變化不明顯，說明康萊特注射液的免疫增強作用能有效減輕IMRT 同步TP 化療所致免疫抑制。

綜上所述，康萊特注射液聯合調強放療同步TP 化療治療LA-NSCLC 表現出了良好的減毒增效作用，可改善患者的生存質量，有效避免因同步放化療所致機體免疫功能降低。