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基于人工智能的PET/CT影像組學在臨床腫瘤診療中的研究進展

2022-01-06 01:32:50聶生東宋少莉
腫瘤影像學 2021年6期
關鍵詞:特征模型研究

陳 雯 ,聶生東,宋少莉

1.復旦大學附屬腫瘤醫院核醫學科,復旦大學上海醫學院腫瘤學系,上海 200032;

2.復旦大學生物醫學影像研究中心,上海 200032;

3.上海分子影像探針工程技術研究中心,上海 200032;

4. 復旦大學核物理與離子束應用教育部重點實驗室,上海 200433;

5.上海理工大學醫學影像工程研究所,上海 200093

影像組學分析是腫瘤影像學領域新興的分析技術,可從醫學圖像中挖掘醫師人眼不易感知的生物學特征以及與臨床問題密切關聯的各類影像學特征。以深度學習(deep learning,DL)為代表的人工智能(artificial intelligence,AI)技術是目前醫學數據或影像分析中廣泛應用的智能分析技術,可用于臨床診斷、治療及預后預測所涉及的各類影像分析任務。正電子發射體層成像(positron emission tomography,PET)/計算機體層成像(computed tomography,CT)是臨床腫瘤領域中得到廣泛應用的成像方式,把功能與解剖結構成像相結合,可反映與細胞壞死、缺氧等密切相關的形態與代謝信息,以非侵入的方式顯示腫瘤內部的異質性和治療引起的變化,為診斷提供補充信息。目前,基于AI技術的PET/CT影像組學已廣泛應用于臨床,包括神經疾病[1]、心血管疾病[2]和胰腺癌[3]等,有助于充分挖掘醫學圖像在疾病檢測、診斷和預后預測等方面的價值。例如,Ou等[4]初步評估了PET/CT影像學特征區分乳腺癌與乳腺淋巴瘤的能力。Li等[5]利用PET/CT影像學特征鑒別疑似復發性急性白血病患者的髓外病變。Kang等[6]納入381例手術切除的結直腸癌患者以確定PET/CT的影像學特征對患者風險分層的預后預測價值。然而,目前對PET/CT的研究分析中有關影像組學與AI的綜述仍相對較少。為了幫助腫瘤學領域醫師和醫學圖像分析領域的研究者進一步深化PET/CT影像組學分析的研究及臨床應用,本文對PET/CT影像組學分析的已有研究進行整理及綜述。具體主要包括以下工作:① 概述影像組學分析的兩類主要研究思路與方法;② 概述PET/CT影像組學分析在臨床腫瘤領域的主要應用及研究進展;③ 總結并展望目前該領域面臨的挑戰及未來研究方向。

1 研究思路與方法

基于AI的PET/CT影像組學分析主要根據不同臨床任務對臨床回顧性數據進行定量化挖掘,以便構建臨床問題的預測模型。根據實驗思路的不同,PET/CT影像組學分析可以分為兩大類。第一類方法基于傳統機器學習(machine learning,ML)而實現,主要包括3個步驟:首先,在手工標注或AI自動分割得到的PET/CT圖像的腫瘤區域中計算高通量影像學特征;其次,基于特征選擇技術從中選擇與臨床問題顯著相關的少量特征;最后,基于AI技術構建臨床問題的預測模型。此類方法可以顯式地篩查出與臨床問題相關的關鍵因素并構建預測模型。第二類方法基于目前流行的DL技術而實現,其自動完成臨床問題相關的特征選擇及預測模型的構建,但是這類方法通常要求有較大的臨床回顧性數據集用于訓練,其特征選擇及預測模型構建過程都是黑箱操作,難以理解及解釋。這兩類方法主要實現思路如圖1所示。基于傳統ML的影像組學通過高通量特征提取和統計學方法分析PET/CT中腫瘤的影像學特征,其包括預處理、分割、特征提取與優化、統計學分析與建模共4個步驟。分割是提取特征的前提。特征提取與優化旨在獲得用于建模的最佳特征集。分類、回歸(聚類分析、支持向量機等)、時間相關模型(Kaplan-Meier生存曲線、Cox比例風險等)是臨床所建預測模型的三大常見類型。基于DL的影像組學無須精確分割腫瘤區域、無需根據先驗知識預先定義高通量特征集合。臨床問題相關的關鍵特征可利用不同的DL網絡架構自動提取與優化。基于這些特征,網絡可用黑箱預測模型直接進行分析和決策,或者基于這些特征及不同的傳統ML分類器(如支持向量機、隨機森林或決策樹等)構建預測模型,作出分類、決策。為了更有效地提取臨床任務的所有相關特征,有時會把來自于傳統影像組學的特征及來自于DL技術的特征進行組合,用于DL分類或傳統ML技術的分類決策,這會進一步改善分析結果。

圖1 PET/CT影像組學的研究思路

2 臨床研究進展

我們將圍繞腫瘤檢測、腫瘤診斷、腫瘤治療及預后評估等不同的臨床任務,對PET/CT影像組學在臨床上的應用分別予以介紹。

2.1 疾病檢測

有研究[7]從268例肺癌篩查人群的CT、薄層CT、PET和PET/CT圖像中提取4 338個病灶特征,用最小絕對收縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)方法篩選出4個影像學特征,采用多變量logistic回歸建立了一種基于影像學特征與人工診斷相結合的影像組學預測列線圖,以降低PET/CT在篩查中的假陽性率。其結果,與人工診斷相比,該方案可在不影響診斷準確度的前提下降低71.4%的假陽性,且受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線的曲線下面積(area under curve,AUC)高達0.92,體現了傳統ML影像組學降低PET/CT肺癌篩查假陽性的潛力,也揭示了臨床經驗作為改進影像組學診斷方法的重要性。但仍需嘗試評估納入其他臨床信息是否會提高該方案的性能,繼續納入多中心研究來建立影像組學和臨床經驗之間的理論聯系。

為開發獨立的淋巴瘤檢測工具,Weisman等[8]通過5折交叉驗證訓練了基于多分辨率路徑的三維卷積神經網絡(three-dimensional convolutional neural network,3D CNN)集成框架,證明了使用3D CNN在淋巴瘤患者的全身PET/CT圖像上自動識別病變淋巴結的可行性。這項初步回顧性工作顯示,在一組90例成年淋巴瘤患者中,不依賴任何病變攝取的先驗假設下,3D CNN的檢測性能幾乎可與2名核醫學科醫師相媲美,中位檢測靈敏度為85%。此外,該研究還發現3D CNN在識別高攝取、大病灶、膈上病變時表現更好,并使用了來自不同成像中心的數據對模型進行訓練和測試。但3D CNN尚不能區分棕色脂肪組織與淋巴結的攝取。

大量地收集醫療數據并進行手工標注通常難以實現。但無論選擇傳統ML還是DL影像組學都應盡量采用多中心外部測試集驗證與評估。同時,不能忽視數據標準化對多中心研究的影響。建立統一的PET/CT采集協議或開發新穎的標準化方法對增強模型的魯棒性和泛化能力至關重要。

2.2 智能診斷

針對頭頸部疾病,Zhou等[9]提出了一種多目標影像組學與3D CNN相結合的混合模型預測頭頸癌患者的淋巴結轉移。該模型的準確度高達88%,優于傳統ML影像組學與3D CNN。但無論是基于傳統ML還是DL算法,59例樣本都極易出現模型不穩定的可能。若引入遷移學習可望構建更可靠的DL模型,制訂更好的個體化治療計劃、實現放射治療中更好的控制和更低的毒性。Giovanella等[10]入組78例細胞性質不確定的甲狀腺結節患者,對每個病變進行體積分割后提取4個PET指標和107個影像學特征,合并甲狀腺激素指標,采用logistic回歸建立多參數模型預測甲狀腺結節的良惡性(靈敏度、特異度及準確度分別為63%、76%及72%)。雖然該研究第一次在細胞性質不確定的甲狀腺結節模型中整合了紋理特征和PET指標,但該研究缺少明確的指南指導,并且該發現不適用于小于10 mm的結節。此外,入組病例存在較大的類不平衡,有必要進一步在大樣本前瞻性研究中進行驗證。

關于胸部病變,Xu等[11]基于傳統ML影像組學探討了PET/CT圖像特征對乳腺癌分子分型的預測價值。Han等[12]分別采用傳統ML和DL影像組學方法,回顧并分析867例肺腺癌和552例肺鱗狀癌患者,從每個腫瘤中共提取傳統影像和深度特征688個,采用10種特征選擇技術、10種ML模型和VGG16算法構建最優鑒別診斷模型。研究結果顯示PET/CT紋理特征在識別肺癌亞型方面表現出色,VGG16 模型(AUC為0.903,準確度為84.1%)性能優于傳統ML影像組學方法。然而,較小的樣本量、單一的PET/CT掃描設備是顯而易見的缺憾。若分別從PET和CT圖像中提取紋理特征,合并后再建立模型,或許能獲得更好的結果。

對于血液相關疾病,Kong等[13]采用傳統ML影像組學從PET/CT中提取并選擇了13個特征以鑒別原發性中樞神經系統淋巴瘤與多形性膠質母細胞瘤,模型AUC可達0.971~0.998,為患者術前無創診斷提供了輔助信息。但研究樣本僅77例,且缺乏獨立隊列的驗證評估以證實這一研究結論。未來希望同時考慮有關治療方案變化導致的治療后變化的信息以探索當前發現的預后價值,繼續嘗試與其他原發性中樞神經系統惡性腫瘤或疾病進行鑒別。

上述例子中不少研究存在數據類不平衡問題,雖然有少數類別數據擴增、不同子抽樣方法等補償手段,但這仍是醫療領域一個未解決的問題。在醫學數據標注方面,不同專家的注釋往往存在差異,其大小取決于目標任務的難度。目前還不確定影像組學模型是否會受到標簽一致性的限制。此外,傳統ML提取的特征較為依賴專家的先驗知識,需要手工勾畫、手工提取和手工調優,還需采用類內相關系數、弗里德曼檢驗等方法進一步評估穩定性。盡管與深層特征的特征級別融合可確保特征的異質性,并提高模型魯棒性與精度,但關于混合特征排序或組合的進一步研究工作還有待開展。

2.3 治療及預后評估

預后生存方面,Brown等[14]發現,使用LIFEx軟件從肛門鱗癌患者的治療前PET/CT中提取的影像學特征可能比傳統的分期參數實現更好的無進展生存預后預測,但仍需外部驗證確保結果的可重復性,以便在常規治療中獲益。Gu等[15]開發了一種端到端的多模態DL影像組學模型(AUC為0.842),其具有2個分支分別處理PET和CT,可從預處理的多模態PET/CT中提取深層特征,并使用衍生特征預測晚期鼻咽癌患者5年無進展生存期。然而這兩項研究所提取特征的詳細直觀解釋仍是一個謎,與遺傳模式之間的關系也尚未確定。迫切需要建立影像組學和臨床經驗之間的理論聯系,加深對影像組學的認識,并發現新的原理。

治療方案與療效評估方面,Liu等[16]回顧并研究了兩家醫院中148例肺腺癌患者PET/CT圖像,從腫瘤區域提取1 570個圖像特征,建立傳統ML分類模型識別基因突變亞型,以此判斷患者接受靶向治療的必要性。Li等[17]認為,PET/CT影像學預測指標優于從侵入性活檢獲得的組織病理學參數。該研究納入100例接受新輔助化療的乳腺癌患者,提取2 210項PET/CT特征,采用多元隨機森林構建了一個AUC高達0.985的預測治療反應的模型。然而大量有既往病史的乳腺癌患者或轉移(疑似或確診)患者被排除在外,可用數據太少。無論是在同一腫瘤內,還是在許多亞型中,招募更大的患者群體將有利于評估乳腺癌患者進展的風險和對化療及放療的反應。

復發轉移方面,Bizzego等[18]設計了一種用于自動圖像解釋的AI框架預測患者頭頸部局部復發。該研究一方面基于ML算法提取CT、PET特征,另一方面由兩個并行級聯CNN提取深度特征,最后將兩種特征合并用以構建模型(靈敏度、特異度及準確度分別為67.0%、91.0%及94.0%)。Li等[19]探討了經PET/CT掃描的原發腫瘤、瘤周區域與早期子宮頸癌患者盆腔淋巴結轉移的相關性。結果顯示,基于傳統ML提取的圖像特征與盆腔淋巴結轉移相關,并能夠預測患者E-鈣黏蛋白表達,為今后子宮頸癌靶向藥物開發提供了新的依據。

綜上,越來越多的研究者同時采用傳統ML和DL方法進行影像組學的相關分析與建模。既可以分別基于ML和DL訓練模型,在輸出前采用軟投票(求平均)、硬投票(少數服從多數)和自適應投票(基于每個模型的重要性權重)融合預測結果以作出最終決策;也可合并DL提取的深度特征和傳統ML提取的手工影像學特征,優化后減輕特征空間中的冗余,輸入分類器建模獲得最終分類結果,這樣既可受益于多種輸入的信息互補,又能保證臨床研究的高質量性。

3 總結與展望

基于AI技術的PET/CT的影像組學在醫學成像和個性化診療之間架起了橋梁。目前研究多為單中心回顧性分析,還需多中心大規模且高質量標簽的前瞻性隊列研究進一步驗證。此外,PET/CT中瘤內異質性特征及其生物學基礎之間的關系仍有待闡明。未來我們需要重點關注圖像采集標準化、特征穩定與計算、統計學分析與外部驗證、多源數據融合,AI算法選擇、傳輸與存儲設備等技術進步,深入系統地開展醫學影像領域的多維組學研究,為更快地推進臨床個體化精準治療奠定基礎。

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