多糖降血糖活性構效關系及作用機制研究進展

楊玉潔，劉靜宜，譚 艷，王淑惠，陳漢民，周愛梅,*

（1.華南農業大學食品學院，廣東省功能食品活性物重點實驗室，廣東 廣州 510642；2.廣東展翠食品股份有限公司，廣東 潮州 515634）

生活水平的提高導致人們生活和飲食方式發生轉變，由此引發許多慢性疾病，如心血管疾病、肥胖癥和糖尿病等[1]。近年來，糖尿病的患病率日益增長且有年輕化的趨勢，臨床表現為糖代謝紊亂，還伴隨許多并發癥包括中風、神經病變、視網膜病變和腎病等[2]，嚴重危害人們的健康。糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病和其他類型如妊娠期糖尿病等，其中患病率最高的為2型糖尿病，2型糖尿病占糖尿病患者的90%以上，給患者造成心理和生理困擾，同時也給醫療系統帶來巨大負擔[3]。目前國內外尚未發現徹底根治糖尿病的方法，降低餐后血糖是一個重要的治療思路。臨床上一般采用注射胰島素和口服降糖藥進行治療。口服降糖藥包括雙胍類降糖藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、磺脲類藥物（格列本脲、格列吡嗪和格列美脲）和非磺脲類胰島素促分泌劑等[4]。其中有些藥物會產生一定的不良反應，如二甲雙胍導致部分患者消化不良[5]，磺脲類藥物會增加患者體重與心血管疾病的發病率[6]。為避免這些藥物的不良反應，科研工作者將目光放到具有降血糖作用的天然活性物質上，如黃酮類化合物[7]、皂苷類化合物[8]、生物堿[9]和多糖[10]等。其中多糖已經在許多工業領域中應用了幾十年，如藥品、生物材料、食品等[11]。與此同時，人們開始認識到多糖在生物體中的功能絕非僅僅作為支持組織結構和能量來源，更重要的是其具有生物活性[12]。目前研究較多的有多糖的免疫調節[13]、抗腫瘤[14]、抗氧化[15]、降血糖[16]等活性，所以多糖也稱為“生物應答效應物”[17]。這些研究成果推動了多糖在生物分子領域的應用和發展。

多糖的降血糖活性十分重要，并且與多糖結構密切相關[18]，包括分子質量[19]、單糖組成[20-22]、支鏈結構[23-25]、高級結構等[26-29]。而多糖的降血糖機制也是研究熱點，目前研究發現的機制主要包括調節相關酶活性[30-31]、調節肝臟糖代謝[32-33]、調節腸道菌群[34-38]、對胰島細胞的保護和修復作用[33,39-40]及提高胰島素的敏感性等[41-42]。本文綜述了多糖的結構對其降血糖活性的影響，并總結了多糖的降血糖機制，為進一步開發和利用多糖的降血糖活性提供參考。

1 多糖結構與其降血糖活性的關系

1.1 分子質量對多糖降血糖活性的影響

分子質量是影響多糖降血糖活性的一個重要因素。研究表明，多糖最佳活性的發揮有賴于其分子質量的大小[43]。多糖分子質量在合適的范圍內才能發揮最佳活性，因為分子質量越大，多糖分子體積越大，其跨膜阻力也將隨之增大，因此不利于吸收利用，進而影響降血糖活性的發揮；但相對分子質量太低，則多糖無法形成具有活性的結構，從而降低其降血糖活性[24]。不同來源的多糖產生生物活性的最佳分子質量范圍不同[23-24,44-46]。如邵淑宏[46]在研究烏龍茶多糖降血糖活性時測定了3 種烏龍茶多糖（安溪鐵觀音多糖、鳳凰單樅多糖和武夷大紅袍多糖）的分子質量，結果顯示這3 種多糖分子質量存在數量級差異（平均分子質量分別為817、930 kDa和2 640 kDa），其中較大分子質量的武夷大紅袍多糖對α-葡萄糖苷酶活性的抑制作用最強。Hu Juan等[19]的研究結果表明，高劑量的大分子質量太子參多糖PF40（52～210 kDa）降低糖尿病小鼠血糖的能力與二甲雙胍相似，但分子質量小的太子參多糖PF90（3.0～6.8 kDa）的效果較差。有些來源的多糖，分子質量小則更有利于降血糖活性的發揮。如Xu Yaqin等[47]對黑加侖多糖（blackcurrant polysaccharides，BCP）進行降解，制備了兩種分子質量較低的多糖（DBCP-1和DBCP-2），結果發現DBCP-1（1.30×104kDa）和DBCP-2（9.62×103kDa）比BCP（3.26×104kDa）具有更高的α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制活性。Wang Cong等[22]將白樺茸多糖進行腸道內的模擬消化，消化后的多糖（UIOPS-1I）分子質量降低，但對α-葡萄糖苷酶的抑制活性卻顯著提高，其半抑制濃度（half-maximal inhibitory concentration，IC50）為52.97 μg/mL，遠低于陽性對照阿卡波糖的IC50（101.12 μg/mL）。

1.2 單糖組成對多糖降血糖活性的影響

對多糖的單糖組成進行分析并研究其與多糖活性之間的關系具有重要意義，因為多糖的單糖組成不同，可能導致其生物活性也不同[20-22]。這是由于單糖組成能夠影響多糖的鏈結構與高級結構，而高級結構是影響多糖活性強弱的一個重要因素。并且有研究認為，多糖結構中可能存在由寡糖片段形成的“活性中心”，例如糖醛酸能明顯影響多糖的活性[48-49]。表1總結了部分具有降血糖活性的多糖的單糖組成。

表1 具有降血糖活性的一些多糖的單糖組成Table 1 Monosaccharide compositions of polysaccharides with hypoglycemic activity

從表1可以看出，大部分具有降血糖活性的多糖都具有阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖和木糖，還有少部分具有半乳糖醛酸、鼠李糖和巖藻糖。多糖中個別單糖的存在或缺失會影響其降血糖活性。如白樺茸多糖中D-木糖含量的減少對于α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性的抑制能力有增強作用[22]。陳慶等[20]在研究刺梨多糖（RSPs-40和RSPs-60）時發現，與RSPs-40相比，RSPs-60缺少果糖，但其抑制α-葡萄糖苷酶的能力更強，這可能是果糖的缺失造成的。但對于其他來源的多糖，果糖的存在不一定會導致降血糖活性的減弱。如Gong Yajun等[43]研究發現，3 種麥冬多糖（山麥冬多糖、沿階草多糖和闊葉山麥冬多糖）僅含有葡萄糖和果糖，但對HepG2細胞和3T3-L1細胞的胰島素抵抗模型均有較好的效果。

1.3 糖苷鍵對多糖降血糖活性的影響

多糖通常由各種單糖通過糖苷鍵連接而成。根據連接糖基的方式不同，可將糖苷鍵分為不同的類型。糖苷鍵在多糖活性方面發揮重要作用，其中一個關鍵點是多糖分子鏈的局部構象，由糖基之間糖苷鍵決定[55]。過去的觀點認為，以1→4糖苷鍵連接的多糖很少有活性[44]，但隨著研究的發展，發現具有降血糖活性的多糖大多具有1→3、1→4和1→6糖苷鍵。如Wang Huijun等[56]的研究表明，綠茶多糖主鏈由半乳糖1→3和1→6糖苷鍵連接，能夠促進RIN-5F細胞（大鼠胰腺組織/胰島細胞瘤）胰島素分泌相關基因的表達。于曉鳳[57]的研究表明，蛹蟲草菌胞外多糖主鏈以1→4連接的半乳糖為主，能有效抑制α-葡萄糖苷酶活性，恢復小鼠糖耐受能力，降低小鼠血糖值，改善脂代謝紊亂現象。Wang Lei等[58]研究發現，刺梨多糖中1→或1→6的糖苷鍵數量占總糖苷鍵的37.8%，1→2或1→4的糖苷鍵占15%，能改變α-葡萄糖苷酶構象從而抑制其活性（IC50=4.15 mg/mL）。

1.4 高級結構對多糖降血糖活性的影響

多糖分子質量相對較大且結構復雜，因此具有裝載豐富生物信息的能力。多糖結構與蛋白質類似，也可分為一級結構、二級結構、三級結構和四級結構。多糖的生物活性與其一級結構和高級結構都有密切的關系；高級結構對多糖降血糖活性的影響與其來源有關[26-28]，但大多數多糖的高級結構對降血糖活性是有利的。表2總結了部分具有降血糖活性的多糖的立體構型。

由表2可以發現，一般來說，高級結構的存在有利于多糖降血糖活性的發揮。其原因可能是如糖、醛、酸這類具有光學活性的生色團存在，導致多糖光學活性等發生變化[28]，從而影響降血糖活性。還有觀點認為，多糖特殊的空間構型能夠突出其合適的活性作用部位，而使部分活性片段更好地發揮作用。但多糖活性的發揮是一個分子識別過程，不同多糖的分子識別機制不同[62]，因此也有研究發現例外。如表2中金線蓮多糖不具備三股螺旋立體結構，而是一種棒狀的聚集體，無分支且大小均一，但同樣表現出較強的α-葡萄糖苷酶抑制活性[54,59]。又如黃精多糖、滇黃精多糖均具有三股螺旋結構，且滇黃精多糖在溶液中分子螺旋結構數量多于黃精多糖，但黃精多糖的α-葡萄糖苷酶抑制活性卻高于滇黃精多糖[32]。

表2 具有降血糖活性的一些多糖的立體構型Table 2 Stereoscopic configurations of polysaccharides with hypoglycemic activity

1.5 多糖基團對其降血糖活性的影響

多糖引入基團后其生物活性會發生改變[23-25]，多糖之間可能因為引入新的基團而產生了分子間作用力，使得多糖的高度和寬度發生變化并且產生聚集[50]，導致多糖的高級結構發生變化從而影響其活性。也有觀點認為，引入基團會影響多糖的溶解性從而影響其活性[63-64]。

1.5.1 多糖的硫酸酯化對其降血糖活性的影響

多糖硫酸酯化后得到多糖硫酸酯，其原理是多糖大分子鏈上單糖分子中的羥基被硫酸基團取代，此過程可天然形成或人工合成。一般來說，硫酸酯化對于多糖的活性有提高作用[65-67]，這是因為硫酸化修飾可以改變多糖的空間結構，從而影響其構效關系。例如中性茶多糖本身有顯著的降血糖作用，硫酸酯化后的中性茶多糖粒徑變大、變粗糙，同時聚集性增強，其降血糖活性高于未硫酸酯化的中性茶多糖，表現在糖尿病小鼠口服硫酸酯化的中性茶多糖后，其血糖濃度在7 h內從造模后0 h的（16.85±6.76）mmol/L降低到（6.87±1.36）mmol/L[66]。Wang Yufen等[65]從粒毛盤菌Lachnumsp.YM240的發酵液中分離出一種該菌種的胞外多糖并進行硫酸化處理，研究表明硫酸化的粒毛盤菌胞外多糖抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性的能力相比未硫酸化的更高，且隨著濃度提高，抑制率為68%左右。表3總結了具有降血糖活性的多糖硫酸酯。

表3 具有降血糖活性的多糖硫酸酯Table 3 Sulfated polysaccharides with increased hypoglycemic activity

1.5.2 多糖的羧甲基化對其降血糖活性的影響

羧甲基化修飾是目前多糖改性應用最廣泛的方法之一，是利用多糖與酸或羧酸衍生物的醚化反應向多糖鏈上引入羧甲基來實現多糖空間結構和水溶性的改變，從而影響其生物活性[68,70-71]。Liu Wei等[71]制備了羧甲基化的草珊瑚多糖，研究發現羧甲基化的草珊瑚多糖在質量濃度1 mg/mL時的α-葡萄糖苷酶抑制活性高于陽性對照藥物阿卡波糖，抑制率為83.38%（IC50=（146.06±15.74）μg/mL）。Wang Yufen等[68]將從粒毛盤菌Lachnumsp. YM240發酵液中獲得的多糖進行羧甲基修飾，結果表明飼喂羧甲基化的粒毛盤菌多糖的糖尿病小鼠空腹血糖及血清甘油三酯水平顯著降低，胰島素敏感性也顯著提升。但也有研究發現，一些多糖進行羧甲基化修飾后，其降血糖活性下降。如Ren Yuanyuan等[70]研究發現，羧甲基化的蟲草多糖抑制α-葡萄糖苷酶活性的能力并沒有提高反而有所下降，低于未羧甲基化的蟲草多糖。這可能是因為取代基沒有被引入到準確位置，這也說明并不是所有的化學修飾都能顯著提高多糖的生物活性，這也與多糖的結構特征有關，包括官能團、主鏈的糖單元、支鏈的類型和聚合度、糖苷鍵以及多糖的構象。

1.5.3 多糖的乙酰化對其降血糖活性的影響

乙酰化修飾也是多糖最常用的化學修飾法之一，一般采用乙酸酐吡啶法，可以簡單、快速并高效地制備乙酰化多糖。研究發現，多糖經過乙酰化修飾后其降血糖活性有所改變，原因是乙酰化可使多糖空間結構發生改變，使其形狀變得不規則，同時分子質量也會發生變化，從而影響多糖的降血糖活性[24,70,72-73]。但乙酰化處理后，多糖的降血糖活性是提高還是降低與多糖來源有關。如徐雅琴等[73]通過體外活性實驗發現，乙酰化的黑穗醋栗果實多糖比未乙酰化的多糖具有更強的α-淀粉酶（IC50分別為0.071 mg/mL和0.323 mg/mL）和α-葡萄糖苷酶抑制活性（IC50分別為0.011 mg/mL和2.079 mg/mL）。焦中高[24]研究發現，紅棗多糖對α-葡萄糖苷酶僅有很微弱的抑制作用（IC50=16.61 mg/mL），但采用乙酸酐法對其進行乙酰化處理后其對α-葡萄糖苷酶的抑制活性提高了3.91 倍。相反，Chen Shuhan等[72]研究發現，乙酰化處理降低了水溶性玉米絲多糖的降血糖活性，其α-淀粉酶抑制活性（IC50=10.31 mg/mL）比未修飾過的玉米絲多糖（IC50=10.07 mg/mL）要低，可能原因是沒有找到合適的乙酰化度或乙酰化修飾過程中多糖分子質量不在合適的范圍內。

2 多糖的降血糖機制

2.1 多糖調控相關消化酶活性

人體腸道內存在多種酶，例如α-葡萄糖苷酶、淀粉酶和麥芽糖酶等。這些酶在消化吸收中充當了重要的角色，可破壞糖類物質的α-1,4-糖苷鍵，將淀粉、麥芽糖、蔗糖和寡糖等水解為人體易于消化吸收的物質如葡萄糖等。葡萄糖的產生是餐后血糖水平升高的原因，可引起糖尿病患者胰島素敏感性降低，從而導致嚴重的并發癥而加重病情[74]。大量研究表明，多糖可以有效抑制這類酶的活性而發揮其降血糖活性[75-78]。

α-葡萄糖苷酶是一種重要的糖類消化酶，被認為是調節餐后高血糖的臨床治療靶點，能夠催化α-(1,4)-糖苷鍵水解，使寡糖水解生成葡萄糖。因此，抑制α-葡萄糖甘酶的活性能夠降低餐后血糖水平，從而預防糖尿病及其并發癥[58,79]。如陳慶等[20]研究發現，刺梨多糖RSPs-40和RSPs-60表現出較強的α-葡萄糖苷酶抑制活性，且均優于陽性對照阿卡波糖。尹紅力等[74]研究發現，黑木耳酸性多糖對α-葡萄糖苷酶的抑制率超過50%，體內實驗也證明黑木耳酸性多糖可以減緩糖尿病小鼠體質量的降低，提高己糖激酶、琥珀酸脫氫酶的活性，有效緩解糖尿病小鼠的病情。Bu Tong等[30]研究發現，海帶多糖可以有效抑制α-葡萄糖苷酶的活性（IC50=38 μmol/L），體內實驗也證實海帶多糖可以降低糖尿病小鼠的血糖濃度從而緩解病情。Chen Juncheng等[31]的研究證明，灰兜巴多糖能很好地抑制α-葡萄糖苷酶活性（IC50為0.019 mg/mL，而陽性對照阿卡波糖的IC50為0.097 mg/mL），并減輕胰島素抵抗。

除了α-葡萄糖甘酶外，淀粉酶、麥芽糖酶的活性與血糖含量也有關，多糖可通過抑制這些消化酶的活性進一步延緩碳水化合物的吸收，從而達到降低餐后血糖的目的。王飛[75]在研究桃膠多糖的降血糖活性作用時，發現桃膠多糖能抑制淀粉酶、麥芽糖酶的活性而實現較好的降血糖效果，而陽性對照阿卡波糖僅能抑制淀粉酶活性，不能抑制麥芽糖酶活性。Hasan等[80]研究證明，石巖楓多糖具有α-淀粉酶抑制活性（IC50=2.038 mg/mL），并且在口服葡萄糖耐量實驗中發現其能有效降低大鼠血糖濃度。BelHadj等[81]研究也發現，接受石莼多糖治療的糖尿病大鼠，其血漿和小腸中α-淀粉酶和麥芽糖酶活性下降，且血漿中甘油三酯和總膽固醇的水平也降低，而高密度脂蛋白膽固醇的水平則升高，證實了石莼多糖具有治療糖尿病的潛在作用。

2.2 多糖調節肝臟糖代謝中關鍵酶表達

肝臟是調控機體內血糖水平和生理機能十分重要的器官。在調控過程中發揮關鍵作用的主要有以下4 種酶：葡萄糖激酶能將葡萄糖磷酸化并轉化為葡萄糖-6-磷酸；糖原合成酶（glycogen synthetase，GS）能將多余的葡萄糖逐個轉化為糖原儲存起來；而葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）和糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase，GP）能催化糖原分解生成葡萄糖[82-83]。研究發現，多糖可以調節肝細胞的耗糖量和肝糖原的生成而實現降血糖作用[32-33]，其機制是多糖通過影響葡萄糖代謝途徑中的關鍵酶表達，從而調節肝臟糖代謝。如靈芝多糖能使糖尿病小鼠肝臟中G6Pase和GP的mRNA水平顯著降低，并且空腹血糖水平也降低[84]。Xiao Zuoqi等[82]給予糖尿病大鼠麥冬多糖后，大鼠肝中GK和GS的活性和mRNA水平明顯升高，而G6Pase、GP活性和mRNA水平顯著降低，并降低了空腹血糖濃度。

2.3 多糖調控腸道菌群

攝入過多高糖高脂肪食物會破壞正常腸道菌群，從而引發2型糖尿病[85]。目前有研究證實，阿卡波糖和二甲雙胍可以通過調節腸道菌群增加益生菌的含量，特別是乳酸桿菌和雙歧桿菌的含量，從而改善慢性低度炎癥、減輕胰島素抵抗[34]。同樣，許多研究表明，多糖對于腸道菌群也有調控作用[34-38]。Nguyen等[86]研究發現，海帶多糖降低了高脂飲食小鼠腸道內潛在致病細菌ClostridiumXIVb（梭狀桿菌XIVb）和ClostridiumXI（梭狀桿菌XI）的豐度，增加了有益細菌副桿菌屬（Parabacteroides）和擬桿菌屬（Bacteroides）的豐度，逆轉了高脂飲食誘導所造成的不良影響。靈芝多糖降低了胰島素抵抗小鼠血漿胰島素濃度，逆轉了全身胰島素抵抗，還在屬水平上減少了對炎癥和胰島素抵抗起到了促進作用的明串珠菌屬（Leuconostoc）的豐度[87]。

事實上，多糖調控腸道菌群降血糖并不是單純地通過調控腸道菌群豐度實現的。Larsen等[88]研究發現擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）的豐度之比與血糖濃度呈正相關，但Chen Yuqing等[89]的研究證明，給予冬菇多糖處理的糖尿病小鼠，其糞便中Bacteroidetes數量顯著增加，而Firmicutes和變形菌門（Proteobacteria）豐度下降，糖尿病小鼠血糖濃度降低。這可能是由于多糖和腸道菌群是相互作用的，部分多糖可以在不被降解的情況下通過消化系統進入大腸，多糖調控腸道菌群的同時也能被腸道菌群分解利用，將多糖降解為短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs），而SCFAs在維持上皮屏障功能、降低血糖濃度、降低胰島素抵抗和緩解炎癥方面有重要作用[90-91]。因此，在研究多糖通過調控腸道菌群降血糖時，部分腸道菌群門、屬上豐度的變化，不能直接代表多糖降低血糖的能力。

2.4 多糖保護和修復胰島細胞

雖然大部分糖尿病患者都為2型糖尿病，但隨著患病率的攀升，1型糖尿病患者的總數也越來越大，其患病機制為Fas（又稱APO-1/CD95，是存在于細胞表面與凋亡有關的抗原）系統介導的胰島細胞凋亡和胰島素絕對不足[92]。胰島素是由胰臟內的胰島β細胞分泌的一種蛋白質激素，也是機體內唯一降低血糖的激素，同時可促進糖原、脂肪、蛋白質合成[93]。研究證實，多糖具有保護和修復胰島細胞的作用[33,39-40]。李承德等[40]的研究表明，黃芪多糖通過下調Fas表達抑制β細胞凋亡，阻止胰島β細胞受損，促進胰島素的分泌，血糖濃度下降。楊榮敏[39]研究發現，枸杞多糖能提高胰島β細胞的存活率，有效降低細胞培養液上清中的一氧化氮和丙二醛含量，提高細胞培養液上清的超氧化物岐化酶活性，達到降血糖的效果。Wu Guangjie等[33]研究發現，從綠豆、小豆、豌豆和豇豆中提取出的4 種豆類多糖均具有修復糖尿病小鼠胰腺組織的損傷和減少胰島萎縮的作用，其中以小豆多糖和豇豆多糖的效果最為顯著，觀察切片可以發現這兩組胰島細胞基本恢復正常。

2.5 多糖提高胰島素的敏感性

胰島素是機體內唯一能降低血糖的激素，當機體發生胰島素抵抗時，胰島素識別受體異常，導致葡萄糖攝取和利用的效率下降，然后機體代償性地分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，易導致代謝綜合征和2型糖尿病。研究表明，多糖具有提高胰島素敏感性的能力，能夠調節胰島素信號改善胰島素抵抗[41,82]，其機制是多糖能夠調節胰島素信號通路上受體的表達。下面介紹兩種經典的胰島素信號通路。

第一條是磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， PKB，也稱Akt）通路。當胰島素激活細胞表面胰島素受體（insulin receptor，INsR）之后，INsR與胰島素受體底物（insulin receptorsubstrate，IRS）結合，使IRS靠近質膜的同時被磷酸化，磷酸化的IRS激活PI3K。隨后，活化的PI3K催化磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸鹽（phosphatidyl inositol 4,5-bisphosphate，PIP2）磷酸化成磷脂酰肌醇(3,4,5)三磷酸鹽（phosphatidyl inositol 3,4,5-trisphosphate，PIP3）。PIP3再與Akt相互作用，磷酸化糖原合成激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）并使之失活，恢復其催化合成糖原的活性，糖原合成增加促使血糖降低。第二條經典通路是PKB/葡萄糖轉運體4（glucose transporter 4，GLUT4）通路。葡萄糖易化擴散轉運家族是細胞吸收葡萄糖過程的主要載體。其中GLUT4作為己糖易化擴散轉位體家族的一員，負責將葡萄糖運輸到細胞內。正常情況下，GLUT4在細胞的內部，接收到胰島素信號就會迅速往細胞膜上轉移，大大提高葡萄糖的轉運效率，因此GLUT4水平出現異常會導致胰島素抵抗。PKB是GLUT4易位的主要上游調節因子，PKB的磷酸化可以促進GLUT4的表達和向細胞膜上的轉移。事實上，這兩條經典通路是相互聯系的，圖1是這兩條通路降低血糖的示意圖。

圖1 胰島素通過PI3K-Akt-GLUT4通路降血糖示意圖Fig. 1 Insulin reduces blood glucose through phosphatidylinositol 3-kinase-protein kinase B-glucose transporter 4 (PI3K-Akt-GLUT4) pathway

綜上所述，胰島素信號通路蛋白主要包括第一條經典通路中的胰島素受體、胰島素受體底物、磷脂酰肌醇3-激酶、Akt、糖原合成酶激酶-3和第二條經典通路中的GLUT 4，這些信號通路被認為是參與胰島素抵抗發生的主要因素，多糖可以通過調節這些通路蛋白的表達來緩解胰島素抵抗，提高胰島素敏感性。

如Xiao Zouqi等[82]的研究證明，麥冬多糖可以上調肝組織胰島素受體、胰島素受體底物-1、磷脂酰肌醇3-激酶、Akt和GLUT 4蛋白的表達，下調糖原合成酶激酶-3的表達，并且能有效增加糖尿病大鼠肝糖原含量，降低空腹血糖濃度。Liu Min等[41]研究發現，黃芪多糖可部分恢復糖尿病小鼠骨骼肌中PKB磷酸化和GLUT4向細胞膜上的轉移，并且降低了糖尿病小鼠的體質量增加和空腹血糖濃度，改善了糖尿病小鼠的胰島素抵抗。

另外，多糖還能影響胰高血糖素介導的環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）-激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信號通路，恢復血液中胰島素與胰高血糖素的比例從而降低血糖濃度[56]。信號分子作用于膜受體后，通過G蛋白激活腺苷酸環化酶（adenylate cyclase，AC）系統產生cAMP，cAMP作為第二信使可以激活PKA進行信號傳遞與放大，調節PKA下游通路蛋白的表達。如Liu Yage等[94]研究發現，鐵皮石斛多糖顯著降低了小鼠肝臟中cAMP-PKA信號通路相關蛋白胰高血糖素、胰高血糖素受體、AC、PKA-C及p-PKA的蛋白表達量，從而降低糖尿病小鼠的血糖。

3 結 語

多糖作為一種毒副作用低、生物相容性好的活性物質備受關注。研究發現，具有降血糖活性的多糖可通過調控相關消化酶活性、糖代謝途徑、腸道菌群和影響相關通路蛋白的表達等達到降血糖的目的，并且其降血糖活性與多糖的分子質量、取代基和初高級結構等密切相關。目前，多糖在降血糖方面的研究主要集中在降血糖活性的驗證及作用機制上，存在的問題和未來研究發展的方向主要體現在以下幾點。一是對多糖的構效關系及糖尿病有關的并發癥研究較少；二是部分研究從腸道菌群的角度出發，卻未能揭示具體作用機制；三是多糖在體內的代謝途徑也未明確。以上均是多糖未來的重點研究方向，應結合更先進的技術手段解析多糖結構，并在化學分析技術的基礎上，結合物理、生物等技術手段進一步深入研究。同時在此基礎上，應從較新的角度揭示降血糖作用機制，為未來篩選高降血糖活性多糖奠定基礎。