顳頂葉高頻重復經顱磁刺激治療阿爾茨海默病的臨床效果觀察

李 潔，藍麗康（通訊作者），紀力群

（麗水市人民醫院神經內科 浙江 麗水 323000）

阿爾茨海默病（AD）常見但治療效果不佳[1-2]。一些學者發現高頻重復經顱磁刺激（HF rTMS）可以改善AD 患者的認知功能[3]，其刺激靶點通常在左背外側前額葉[4]，而對于顳頂葉研究甚少。近年來發現顳頂葉是一個非常重要的多模式皮層腦區，接受刺激后可改善海馬的生理功能，提高聯想記憶功能[5-7]。本研究以輕中度AD 患者為研究對象進行對照研究，以顳頂葉為刺激靶點進行HF rTMS 治療，采用簡易智能精神量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MOCA）、AD 評定量表認知分表（ADAS-Cog）評估患者的認知功能，探究以顳頂葉為刺激靶點的HF rTMS 治療對AD 患者認知功能的改善作用，尋找AD 新的有效刺激靶點。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2020 年10 月于本院就診的輕中度AD 患者126 例，其中輕度85 例和中度41 例。按照隨機原則，分為輕度對照組44 例以及輕度治療組41 例，中度對照組21 例以及中度治療組20 例。研究對象一般資料（性別、年齡、病程、學歷等）比較差異無統計學意義（P＞0.05）。所有研究對象知情且積極配合。納入標準：①臨床符合輕中度AD 診斷標準，臨床癡呆程度量表（CDR）評分為1 ～2 分；②年齡≥60 周歲、能配合完成本試驗所有問卷量表及經顱磁刺激治療且簽署知情同意書。排除標準：①各類腦血管病、腦小血管病、腦淀粉樣變、顱內原發及轉移瘤、原發性及繼發性腦積水、中樞神經系統感染、外傷、癲癇等疾病或病史；②伴其他重要臟器嚴重疾患或其他嚴重軀體性疾病；③酗酒、藥物濫用者；④精神類疾患；⑤有嚴重的聽/視覺方面的問題；⑥血液相關測試發現低鈣血癥、VB12 或葉酸不足、梅毒或HIV 感染以及甲狀腺功能減退；⑦帕金森綜合征或者相關病史；⑧有經顱磁刺激治療禁忌證。

1.2 HR rTMS 治療方法

所有入組患者均給予標準劑量多奈哌齊10 mg/d 聯合HF rTMS 治療，對照組給予HF rTMS 偽刺激，偽刺激采用一樣的參數設置，但線圈與頭皮成90°角。HR rTMS治療：（1）閾值測定：測定皮層靜息運動閾值（RMT）和運動反應閾數值。（2）HF rTMS 頻率設置為10 Hz，90%RMT，隨機刺激兩側顳頂葉，20 min/（次·d），5 次/周×6 周，見圖1。

圖1 HR rTMS 刺激區域為兩側顳頂葉，儀器為英國Magstim 公司生產的Magstim Rapid 2（50 Hz），采用“8”字形線圈

1.3 觀察指標

由2 名神經內科專科醫師進行臨床相關資料收集后將所有患者給予多奈哌齊聯合經顱磁刺激治療并由專人進行量表評估。分別在治療前、治療6 周后即刻（6th W）以及總體療程結束繼續觀察6 周時（12th W）通過MMSE、MoCA 及ADAS-Cog 進行認知功能測評。ADAS-Cog改善4 分判定為治療有效。記錄治療中相關副作用。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據處理。正態分布的計量資料采用均數±標準差（± s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用頻數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 各組治療前后量表評分比較

輕度治療組MMSE 評分（見表1）、MoCA 評分（見表2）、ADAS-Cog 評分（見表3）。輕度AD 治療組的基線水平與對照組之間相比無顯著差異（P＞0.05）；6th W、12th W 時，兩組間評分差異顯著（P＜0.05）（表1 ～3）。中度治療組MMSE 評分、MoCA 評分、ADAS-Cog 評分與對照組在基線水平、6th W、12th W 時相比均無顯著差異，見表1 ～3。

表1 治療前后MMSE 量表評分比較（ ± s，分）

表1 治療前后MMSE 量表評分比較（ ± s，分）

組別例數MMSE 評分基線水平6th W12th W輕度治療組4122.9±2.226.4±2.326.6±2.0輕度對照組4422.1±2.323.2±2.622.7±2.5 P 0.8310.0450.037中度治療組2015.9±2.116.4±2.215.8±2.3中度對照組2116.5±2.516.6±2.815.9±2.6 P 0.7920.8420.853

表2 治療前后MoCA 量表評分比較（ ± s，分）

表2 治療前后MoCA 量表評分比較（ ± s，分）

組別例數MoCA 評分基線水平6th W12th W輕度治療組4122.6±1.925.9±1.726.3±1.3輕度對照組4423.0±1.323.1±1.223.1±1.4 P 0.8780.0420.035中度治療組2016.3±1.517.4±1.917.1±1.5中度對照組2117.5±1.617.6±1.117.3±1.6 P 0.7650.8900.831

表3 治療前后ADAS-Cog 量表評分比較（ ± s，分）

表3 治療前后ADAS-Cog 量表評分比較（ ± s，分）

組別例數ADAS-Cog 評分基線水平6th W12th W輕度治療組4119.5±5.114.5±4.314.3±5.5輕度對照組4419.1±4.919.8±5.519.3±5.8 P 0.5990.0310.021中度治療組2033.3±5.633.9±5.432.7±5.2中度對照組2134.5±5.335.6±5.034.9±5.6 P 0.6030.6510.597

2.2 治療不良反應發生率

治療前存在睡眠障礙的患者在治療后出現睡眠障礙加重現象，發生率為63.1%。2 例出現輕度頭皮灼傷和頭痛，且在后續治療后逐漸消失。

3.討論

高頻重復經顱磁刺激技術（HF rTMS）是一項非侵入性腦刺激技術，它通過對目標皮層進行有規律的高頻重復磁脈沖刺激，從而對大腦生理活動產生影響，進而調節大腦功能[8]。AD 認知功能障礙與海馬萎縮有關。朱海軍[5]等研究發現高頻重復經顱磁刺激可改變小鼠海馬齒狀回顆粒神經元電生理特性以及提高神經元興奮性，改善小鼠的認知損傷并緩解神經電特性指標的衰退。顳頂葉是一個非常重要的多模式皮層腦區，通過刺激顳頂葉皮層可改善海馬的生理功能[6]，改善人的聯想記憶能力[7]。但是目前國內外的研究焦點多集中在左背外側前額葉和輕度AD 患者，而對于顳頂葉及中度AD 患者的研究甚少。

本文以126 例輕中度AD 患者進行前瞻性、隨機對照研究，發現與對照組相比，輕度AD 治療組MMSE 評分、MoCA 評分、ADAS-Cog 評分在HF rTMS 治療后均有明顯改善，同時我們發現這種改善可持續6 周時間，這與目前國際上以經典刺激部位DLPFC 為刺激靶點的研究結果類似，我國趙俊武[9]研究也發現，作用于顳頂葉皮層的高頻重復經顱磁刺激治療可顯著提高輕度AD 患者的認知評分和語言能力評分。同時，本研究以中度AD 患者群進行獨立研究分析發現治療后有關評分仍沒有得到明顯改善，鑒于目前國內外大多數相關研究并未把中度AD 患者群獨立進行研究，因此無明確數據可進行比較，仍需大量試驗對本文結果進行驗證。根據本研究數據，我們推測相對于短時間低頻和低輸出量的重復經顱磁刺激，長時間高頻和高輸出量的經顱磁刺激可顯著改善輕度AD 患者的認知功能，且可持續較長時間，但具體持續時間目前并無定論，仍需在后續的研究中進一步隨訪時間進行明確，這與國際上以DLPFC 為刺激靶點的研究結果一致。本研究分析顯示輕中度AD 患者的醫治成效有很大程度的不同，差異性原因推測可能和中度患者海馬萎縮及功能損害更加明顯有關，同時隨著年齡的增長，老年人的海馬明顯萎縮導致從顱骨到海馬的距離增加，這就要求只有達到一定程度的刺激強度、刺激頻率及有效刺激維持時間，才能有效改善海馬功能，增加腦區之間的功能聯系，進而起到改善認知的作用，也進一步提示經顱磁刺激治療效果和認知障礙程度相關。

目前HF rTMS 改善認知功能的機制尚不清楚，可能和HF rTMS 能減輕鈣超載、控制局部腦區血流量，并控制受體、蛋白含量，以改善突觸間可塑性同時重建皮層功能區等有關。本研究通過對顳頂葉的高頻重復經顱磁刺激促進AD 患者認知功能的改善，推測可能與顳頂葉高頻磁刺激增加了大腦局部皮層血流灌注，促進大腦皮層與皮層下功能區進行神經纖維功能連接，提高殘存海馬神經元的興奮性并增強其突觸可塑性等機制有關，但仍需大量基礎實驗及功能性實驗研究進一步證實。

本研究實施過程中，僅兩名患者出現輕度頭痛和頭皮灼傷副作用，且在后續治療中逐漸消失，提示顳頂葉10 Hz 90%RMT 的HFrTMS 安全且耐受性良好。但治療后部分患者睡眠障礙加重，考慮與高頻刺激有關，臨床可酌情給予改善睡眠藥物應用。

綜上所述，AD 目前已成為世界重大公共衛生課題，全世界都在積極尋找有效治療方法。通過對顳頂葉的高頻重復經顱磁刺激可能很大程度的促進阿爾茨海默病患者認知功能的改善，有望成為新的刺激靶點，但鑒于本研究樣本量較少，仍需大量試驗進一步探討驗證。