紅細(xì)胞分布寬度和血清S100B蛋白與急性腦梗死嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

張 震，牛新清

目前腦卒中已成為我國(guó)病人死亡的首要原因，急性腦梗死是缺血性腦卒中的常見類型，占我國(guó)腦卒中的69.6%～70.8%[1-3]。因此，早期、快速診斷對(duì)疾病的治療、預(yù)后有重要的影響。腦梗死血液生物標(biāo)志物主要有兩類，一類是腦組織損傷標(biāo)志物，當(dāng)腦組織受損后，腦細(xì)胞內(nèi)大量蛋白質(zhì)經(jīng)破壞的不完整血腦屏障釋放入血，早期在血液中可檢測(cè)到S100B蛋白大量升高[4]；第二類為炎癥標(biāo)志物，炎癥反應(yīng)伴隨著腦梗死發(fā)病的各個(gè)環(huán)節(jié)[5]。有研究顯示，紅細(xì)胞分布寬度(RDW)與炎癥疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[6]。目前聯(lián)合幾項(xiàng)檢測(cè)可提高診斷急性腦梗死的準(zhǔn)確性，RDW和S100B診斷急性腦梗死病情具有一致性，且二者聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷價(jià)值。本研究分析急性腦梗死病人RDW和血清S100B蛋白與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，為臨床急性腦梗死的診斷及病情判斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年5月—2019年12月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的病人223例，所有病人均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查明確診斷，根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南2018》[1]標(biāo)準(zhǔn)將病人分為觀察組(急性腦梗死病人)和對(duì)照組(非急性腦梗死病人)。觀察組108例，男64例，女44例；年齡(63.91±11.41)歲。對(duì)照組115例，男62例，女53例；年齡(62.66±11.34)歲。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分將急性腦梗死病人分為低分組(NIHSS評(píng)分≤11分，52例)和高分組(NIHSS評(píng)分>11分，56例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南2018》[1]標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診；病人首次發(fā)病，癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)入院；年齡>18歲；病人或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：缺血性腦卒中病史；腦出血、心源性腦栓塞、腦外傷、腦腫瘤、阿爾茨海默病等其他腦血管疾病病人；嚴(yán)重心血管疾病；嚴(yán)重肝、腎、甲狀腺功能異常及近期有手術(shù)史的病人；嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、痛風(fēng)、糖尿病酮癥酸中毒、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重影響機(jī)體功能的病人。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)指標(biāo) 病人入院后次日清晨分別使用促凝管和EDTA-K2抗凝管采集規(guī)定量空腹外周血液標(biāo)本，促凝管血液標(biāo)本使用離心機(jī)以4 000 r/min離心5 min后備用，EDTA-K2抗凝管采集完畢搖勻后備用。檢測(cè)指標(biāo)包括血常規(guī)、常規(guī)生化指標(biāo)、S100B蛋白等。采用全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定并計(jì)算紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)(RDW-CV)，采用酶聯(lián)免疫定量分析儀測(cè)定血清S100B蛋白含量。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑 生化檢查采用雅培全自動(dòng)生化流水線ACCELERATOR a3600及配套試劑進(jìn)行檢測(cè)；血常規(guī)使用SYSMEX XN-3000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測(cè)；S100B使用MD-IA-1000全自動(dòng)免疫定量分析儀及配套試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。上述指標(biāo)參照常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 急性腦梗死病情嚴(yán)重程度評(píng)定 由專業(yè)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)NIHSS評(píng)分評(píng)定急性腦梗死病人神經(jīng)功能缺損，判斷病人病情嚴(yán)重程度。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組和對(duì)照組臨床資料比較 與對(duì)照組比較，觀察組RDW-CV、S100B蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)較高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 觀察組和對(duì)照組臨床資料比較

2.2 Logistic回歸分析急性腦梗死的危險(xiǎn)因素 以是否患急性腦梗死為因變量，以臨床資料中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：RDW-CV、WBC和LDL-C是急性腦梗死發(fā)生的影響因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 Logistic回歸分析急性腦梗死的危險(xiǎn)因素

2.3 NIHSS評(píng)分低分組和高分組臨床資料比較 與低分組比較，高分組RDW-CV、S100B蛋白及HDL-C較高，差異均統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 NIHSS評(píng)分低分組和高分組臨床資料比較

2.4 NIHSS評(píng)分與RDW-CV、S100B水平的相關(guān)性分析 以NIHSS評(píng)分為自變量，RDW-CV及S100B水平為因變量，采用Pearson相關(guān)分析NIHSS評(píng)分與RDW-CV、S100B水平的相關(guān)性，結(jié)果顯示，NIHSS評(píng)分與RDW-CV呈正相關(guān)(r=0.489，P=0.001)，NIHSS評(píng)分與S100B蛋白呈正相關(guān)(r=0.587，P=0.001)，RDW-CV與S100B蛋白呈正相關(guān)(r=0.299，P=0.001)。詳見圖1～圖3。

圖1 NIHSS評(píng)分與RDW-CV相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖

圖2 NIHSS評(píng)分與S100B相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖

圖3 S100B與RDW-CV相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖

2.5 RDW-CV和S100B診斷急性腦梗死臨床價(jià)值的ROC曲線分析 將觀察組的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)作為金標(biāo)準(zhǔn)，分別以RDW-CV及S100B水平為檢驗(yàn)變量，以靈敏度為縱坐標(biāo)，1-特異度為橫坐標(biāo)，分別進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示RDW-CV的AUC為0.723[95%CI(0.657，0.790)，P<0.001]，RDW-CV為12.9%時(shí)，最大約登指數(shù)為0.381，此時(shí)RDW-CV預(yù)測(cè)急性腦梗死的靈敏度和特異度分別為54.6%和83.5%；S100B蛋白的AUC為0.867[95%CI(0.821，0.914)，P<0.001]，S100B蛋白水平為0.228 ng/mL時(shí)，最大約登指數(shù)為0.598，此時(shí)S100B預(yù)測(cè)急性腦梗死的靈敏度和特異度分別為67.6%和91.3%；RDW-CV聯(lián)合S100B的AUC為0.892[95%CI(0.850，0.933)，P<0.001]。3項(xiàng)指標(biāo)的AUC進(jìn)行Z檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見圖4。

圖4 RDW-CV、S100B蛋白及兩者聯(lián)合診斷急性腦梗死的ROC曲線

3 討 論

急性腦梗死是一種血栓性疾病，病變部位缺血、缺氧、壞死等復(fù)雜機(jī)制加劇神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激在內(nèi)的腦組織損傷[7]。RDW是判斷紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性的指標(biāo)，美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANES)研究顯示，RDW與腦卒中患病率相關(guān)[8]。S100B是一種主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的鈣結(jié)合蛋白，由于其在星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖和膠質(zhì)細(xì)胞與鄰近神經(jīng)組織之間相互作用中具有一定功能，S100B是反映神經(jīng)功能缺損的生物標(biāo)志物。

本研究結(jié)果顯示，觀察組RDW-CV和S100B高于對(duì)照組。同時(shí)根據(jù)病人NIHSS評(píng)分將觀察組病人分為高分組(NIHSS評(píng)分>11分)和低分組(NIHSS評(píng)分≤11分)，結(jié)果顯示，高分組RDW-CV和S100B水平高于低分組。RDW-CV和S100B與NIHSS評(píng)分之間的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，RDW-CV和S100B與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，表明隨著RDW-CV和S100B水平升高急性腦梗死病人病情嚴(yán)重。同時(shí)結(jié)果顯示，RDW-CV與S100B呈正相關(guān)，提示RDW-CV和S100B判斷急性腦梗死病情具有一致性。

腦梗死病人RDW升高的生理機(jī)制尚不明確，認(rèn)為炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等參與其中。有研究顯示，炎癥通過損害鐵代謝[9]、促炎因子作用抑制促紅細(xì)胞生成素(EPO)基因表達(dá)，從而引起EPO產(chǎn)生減少，炎癥抑制了紅系祖細(xì)胞增殖，下調(diào)了EPO受體表達(dá)，從而抑制機(jī)體對(duì)EPO的反應(yīng)[10]。有研究表明，炎癥可能通過改變膜糖蛋白和離子通道導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變[11]。除炎癥外，腦梗死發(fā)生后氧化應(yīng)激過程積累了大量氧化中間體，進(jìn)一步導(dǎo)致血管血細(xì)胞損傷死亡[12-13]。在上述因素影響下RDW-CV水平增加。近年來對(duì)S100B研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)S100B在腦梗死后炎癥過程中發(fā)揮作用。腦梗死發(fā)生后，受損星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的S100B通過與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)結(jié)合啟動(dòng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，大量一氧化氮(NO)、炎癥介質(zhì)及活性氧(ROS)的產(chǎn)生反之又刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞激活并產(chǎn)生較多的S100B，最終透過受損的血腦屏障導(dǎo)致血清S100B蛋白水平升高[14-16]。本研究構(gòu)建了Logistic回歸方程，結(jié)果顯示RDW、WBC和LDL-C是急性腦梗死發(fā)生的影響因素，與Turcato等[17]研究結(jié)果一致。根據(jù)ROC曲線結(jié)果顯示：RDW-CV與S100B聯(lián)合檢測(cè)AUC高于單獨(dú)檢測(cè)，二者聯(lián)合檢測(cè)可提高急性腦梗死的診斷效能。目前治療急性腦梗死方法主要包括溶栓、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或行介入治療。缺血后炎癥在腦缺血損傷的各個(gè)階段發(fā)揮著重要作用。目前，依達(dá)拉奉等藥物推薦用于急性腦梗死的治療，其通過抗氧化和抗炎發(fā)揮作用。有研究顯示，缺血性腦卒中小鼠S100B基因表達(dá)沉默可明顯改善神經(jīng)功能[18]。推測(cè)S100B可能為新的治療靶點(diǎn)，為急性腦梗死的治療提供新方向。

綜上所述，急性腦梗死病人RDW和S100B水平與病情有關(guān)，RDW和S100B水平越高提示急性腦梗死病人病情越嚴(yán)重。RDW和S100B水平對(duì)急性腦梗死嚴(yán)重程度的判斷具有平行關(guān)系，一定程度上RDW可代替S100B。但本研究樣本量有限且研究對(duì)象來源局限，今后需要大樣本量和多中心研究證實(shí)結(jié)論。