柴桂劑治療慢性心衰伴焦慮狀態的臨床研究

梁思家，徐闖，徐京育*

（1. 黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2. 黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040）

心力衰竭是各種心臟病的嚴重和終末階段，我國的心力衰竭患者約890 萬［1］，其中中老年人慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患病率為1.3%［2］，CHF 患者因病程長、預后不良、心理壓力大以及生活質量下降等原因，合并心理障礙患者約占40.1%［3］。焦慮、抑郁是心血管疾病的獨立危險因素，影響CHF的發展及預后。CHF 患者并發焦慮、抑郁等心理障礙與CHF 患者的神經體液調節、自主神經調節、免疫相關機制以及社會心理等因素有關，其血漿中分泌型ST2 與N－氨基末端腦鈉素前體（NT－proBNP）水平同步增高［4］。CHF 患者焦慮抑郁量表評分明顯高于全國常模的分值［5］。一項Meta 分析［3］結果顯示，中國CHF 患者伴負性情緒的發病率高于國外，與心功能分級呈正相關，相較CHF 患者而言死亡和再住院風險大大增加。

CHF 屬中醫學“心衰”范疇，癥狀以心悸、氣喘、肢體水腫為主。焦慮狀態的臨床癥狀常表現為多系統綜合征，屬中醫學“郁證”“百合病”范疇，多以情緒不寧、易怒易哭、胸部滿悶、脅肋脹滿以及失眠等癥為主要臨床表現。CHF 伴焦慮狀態是身心同病，可歸屬于雙心疾病范疇。中醫藥治療雙心疾病有其獨特優勢，多靶點、多途徑，身心同調，雙心同治，臨床療效顯著且未見明顯不良反應［6－7］。柴桂劑能夠疏肝解郁、寧心安神，在臨床應用中效果頗佳。本研究應用柴桂劑聯合抗心衰常規西藥治療CHF 伴焦慮狀態，探究柴桂劑的臨床療效以及對患者預后和生活質量的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月—2021年6月在黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院心內四科門診及住院部確診CHF伴焦慮狀態的患者62 例，依隨機數字表將其分為對照組和治療組。對照組31 例，男17 例，女14 例；年齡（70.48 ± 1.89）歲；心功能分級Ⅱ級13 例，Ⅲ級18 例；病 程（6.35 ± 1.76）年。治療 組31 例，男20 例，女11 例；年齡（67.55 ± 2.30）歲；心功能分級Ⅱ級11 例，Ⅲ級20 例；病程（6.90 ± 1.87）年。兩組比較，差異無統計學意義（P> 0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 慢性心衰診斷標準

參照《中國心力衰竭診斷和治療指南》［8］制定。心功能分級標準參照美國紐約心臟病協會（NYHA）分級標準。

1.2.2 焦慮狀態診斷標準

參照《在心血管科就診患者心理處方的中國專家共識》［9］和《中國精神障礙分類與診斷標準（第3 版）》（CCMD－3）［10］情感性精神障礙診斷標準，對經確診的慢性心衰患者進行簡短三問法，若有兩個問題回答“是”，則填寫漢密爾頓焦慮量表（HAMA），HAMA 評分>14分，即可診斷。

1.2.3 中醫診斷標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［11］中心力衰竭部分和《中醫內科學》［12］中郁證制定。辨證為氣虛血瘀兼肝郁證，主癥：胸悶痛、氣短、心悸、煩躁易怒、善太息；次癥：胸脅脹滿或疼痛、失眠多夢、頸部青筋暴露、面或唇紫暗；舌脈：舌紫暗或有瘀點，脈弦細或弦澀。具備主癥2 項及次癥2 項，結合舌脈即可確診。

1.3 納入標準

①符合CHF 西醫診斷標準；②NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級，且臨床癥狀穩定；③符合焦慮狀態輕、中度診斷標準；④14 分≤HAMA ≤21 分；⑤符合氣虛血瘀兼肝郁證型的患者；⑥45 歲≤年齡≤95 歲；⑦未使用其他抗焦慮抑郁藥物；⑧患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①正在服用抗焦慮抑郁藥物或正在接受相關心理治療；②內分泌、血液系統等原發病引起的心力衰竭及合并肝腎等功能障礙；③惡性心律失常、急性心功能不全、梗阻性心肌病等；④重度焦慮癥及嚴重的精神障礙者；⑤妊娠期、哺乳期婦女。

1.5 方法

1.5.1 對照組

參考指南治療方案給予常規西藥抗心衰治療。鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，批號：H20000292），5 mg，1 次/d；琥珀酸美托洛爾緩釋片（AstraZeneca AB，批號：J20150044），47.5 mg，1 次/d；螺內酯片（杭州民生藥業有限公司，批號：H33020070），20 mg，2 次/d。隨病情變化進行藥量加減同時控制合并癥。

1.5.2 治療組

在對照組治療基礎上聯合柴桂劑中藥湯劑治療。藥物組成：柴胡15 g，桂枝15 g，龍骨20 g，牡蠣20 g，當歸15 g，白芍15 g，川芎15 g，延胡索15 g，桔梗15 g，丹參20 g，黃芪20 g，茯神20 g，夜交藤20 g，甘草5 g。每日1劑，水煎服，早、晚飯后溫服，4周為1個療程。

1.6 觀察指標

各觀察指標治療前后各評價1 次。①中醫證候積分，主癥根據無、輕、中、重分別計0、2、4、6 分，次癥按有、無分別計1、0 分；②心功能相關指標，包括心功能分級、左室射血分數（LVEF）及NT－proBNP；③焦慮指標采用HAMA 評分；④生活質量采用明尼蘇達心力衰竭生活質量量表（MLHFQ）進行評價。

1.7 療效判定

1.7.1 焦慮狀態療效

比較治療前后HAMA 積分下降情況。治愈：焦慮狀態基本消失，積分減少≥75%，顯效：焦慮明顯好轉，積分減少≥50%，<75%；有效：焦慮有所好轉，積分減少≥25%，< 50%；無效：焦慮未見改善，積分減少<25%。

1.7.2 心功能療效

依NYHA 分級評定療效。顯效：心衰癥狀基本控制或心功能提高2 級及以上；有效：心功能提高1 級但不及2 級；無效：心功能提高不足1 級；惡化：心功能惡化1級及以上。

1.8 統計學方法

應用SPSS 25.0 處理及統計分析。計數資料應用χ2檢驗，計量資料應用t檢驗，以xˉ±s表示，P<0.05 為差異有統計學意義，P>0.05為差異無統計學意義。

2 結果

2.1 心功能療效比較

治療組心功能療效總有效率為90.32%，優于對照組為70.97%（P<0.05）。見表2。

表2 兩組心功能療效比較（例）

2.2 焦慮療效比較

治療組焦慮療效總有效率為93.55%，高于對照組的83.87%（P<0.05）。見表3。

表3 兩組焦慮療效比較（例）

2.3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較

治療后兩組中醫證候積分均明顯下降（P<0.01），且治療后兩組對比，差異有統計學意義（P<0.01）。見表4。

表4 兩組治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

表4 兩組治療前后中醫證候積分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

組別對照組治療組例數31 31治療前19.87±3.13 19.10±3.43治療后14.97±2.83a 9.74±2.72ab

2.4 兩組患者治療前后HAMA評分比較

治療后兩組HAMA 評分均顯著下降（P< 0.01），且治療后兩組對比，差異有統計學意義（P< 0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后HAMA評分比較（±s，分）

表5 兩組治療前后HAMA評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

組別對照組治療組例數31 31治療前18.94±5.16 19.74±5.45治療后10.42±2.96a 8.65±2.36ab

2.5 兩組患者治療前后心功能指標及生活質量評分比較

兩組治療后LVEF 均顯著升高（P<0.01），但治療后兩組LVEF 相比，無統計學意義（P> 0.05）；治療后治療組NT-proBNP 水平、MLHFQ 評分均明顯低于對照組（P<0.01）。見表6。

表6 兩組治療前后LVEF、NT－proBNP水平及MLHFQ評分比較（±s）

表6 兩組治療前后LVEF、NT－proBNP水平及MLHFQ評分比較（±s）

注：與治療前比較，aP<0.01；與對照組比較bP>0.05；與對照組比較，cP<0.01。

組別對照組治療組例數31 31時間治療前治療后治療前治療后LVEF（%）41.87±5.58 47.55±5.98a 43.96±9.46 49.23±6.32ab NT－proBNP（ng/L）1048.89±290.22 817.94±113.48a 1015.20±107.56 654.29±90.71ac MLHFQ（分）47.16±14.78 34.55±3.71a 48.32±6.77 31.77±3.24ac

3 討論

由于社會年齡結構的改變、生活節奏的加速，導致患雙心疾病的人數逐年攀升，心力衰竭是心血管疾病的終末階段，同時罹患心理疾病的幾率更高，二者并存威脅著患者的生命健康。藥物及心理同時干預有利于提高CHF 患者的生活質量及預后。但常用于治療心血管疾病伴情志異常的西藥存在局限性并會產生不良反應，如一定的成癮性、胃腸道刺激、血壓改變、心律失常、體重增加及代謝紊亂等［13－14］。一項薈萃分析結果顯示，使用抗抑郁藥可能會增加CHF 患者全因死亡風險，且一些抗焦慮、抑郁藥對CHF 患者的益處也缺乏有力的循證醫學證據支持［15］。

中醫藥在治療心身同病方面歷史悠久，一些古代醫家早已認識到情志與疾病之間密切相關，張景岳提出“郁總由乎于心”，華佗言“善醫者，必先醫其心，而后醫其身。”皆與現代“雙心疾病”的理念相合。現代有學者認為“雙心疾病”可屬“并病”［16］，起于心系疾病而后傳變至肝、脾、腎，故可見“雙心疾病”常有“心肝同病”“心脾同病”“心腎同病”。且五臟之中肝與“雙心疾病”關系最為密切，其基本病機為肝氣郁滯［17］。肝氣不舒，郁而易化火上炎擾亂心神，致心神不寧。故在CHF 的疾病進展中，心肝同治不可或缺。

CHF 與焦慮狀態具有雙向影響，“病”與“郁”相互作用，心肝兩臟首當其沖。一方面，心藏神，肝藏魂，心病則神無所主，心神不安，肝病則魂無所安，條達郁遏，二者共同調節情志；另一方面，肝藏血主疏泄，心主血脈，肝病則疏泄失司、血無所儲，心病則心氣不足、血運無力，二者共同主導氣血運行。在五行母子相及中，母病及子即肝病可及心，子病及母即心病又可及肝。從CHF 伴焦慮此病形成過程來看，CHF 的主要病理基礎為氣虛血瘀；因氣可生血，氣載血行，氣虛則化血無源、運血無力，故血行瘀滯，瘀血阻絡則氣機不暢，氣機升降失調，則肝氣不舒，由心及肝，則生郁證。焦慮狀態的主要病機是肝氣郁結，正如《薛氏醫案》言：“肝氣滯則心氣乏”，肝失疏泄，氣機郁結，致血行瘀滯、津液失布、代謝失司，由肝及心，加重心衰。由此可見，“病”與“郁”二者互為因果加速疾病的發展。

CHF 伴焦慮患者治療重點在于調氣與血，氣血調和，精神乃治。柴桂劑是由柴胡疏肝散及柴胡加龍骨牡蠣湯加減變化而來，柴胡疏肝散為肝郁氣滯證的經典代表方。藥理研究顯示，柴胡疏肝散含有多種抗焦慮抑郁的生物活性成分［18］；柴胡加龍骨牡蠣湯臨床療效確切，廣泛地應用于情志病的治療，治療雙心疾病療效尤其突出，有和解少陽，重鎮安神之功［19－20］。方中柴胡為疏肝第一要藥，柴胡、白芍散收相伍、疏肝郁養肝陰，柴胡和白芍藥對在多項抗焦慮抑郁指標上與逍遙散的相近，發揮抗焦慮抑郁作用［21］；桂枝引藥直達心經，溫陽通脈；龍骨安神、牡蠣定魄，二者共用斂心氣、鎮心驚、安心神，有益精調神、安魂定魄之功，心煩焦躁較重者，二者用量可至30～50 g，治以斂浮越之心陽，平上沖之肝氣，使其不挾火上擾心神，治療不寐及心系疾病療效甚佳；川芎活血中兼以行氣，且可止痛，是治療心系疾病的常用藥［22］；丹參活血化瘀、祛瘀而不傷正且清心除煩，其丹參酮ⅡA 等有效成分可抗動脈粥樣硬化、保護心肌細胞［23］；黃芪補心氣，助心行血且化氣行水，可改善心肌重塑，提供能量代謝，起到保護血管內皮細胞等作用［24］；桔梗可載藥上行，延胡索、桔梗相配寬胸理氣、行氣止痛；茯神、夜交藤相伍以寧心安神。全方心肝同治，標本兼顧，雙心同調，共奏活血行氣、疏肝解郁、寧心安神之功。

本研究結果顯示，治療后治療組的HAMA、中醫證候評分、心功能分級、NT－proBNP 水平均低于對照組，臨床療效總有效率高于對照組，表明柴桂劑能有效改善患者的焦慮狀態以及提高心功能，減輕心衰臨床癥狀，改善預后。隨著臨床心衰癥狀的減輕及焦慮狀態的改善，治療組患者MLHFQ 評分明顯下降，生活質量得以提高，改善程度明顯優于對照組。表明常規西藥治療聯合柴桂劑治療CHF 伴焦慮狀態患者效果甚佳。綜上，柴桂劑治療CHF 伴焦慮狀態患者，能進一步改善心衰和焦慮的臨床癥狀，降低NT－proBNP水平，改善患者的生活質量。CHF伴焦慮狀態患者的治療兼顧心臟、心理治療，達到氣血同調、身心同治，同時也揭示了臨床治療中生物－心理－社會醫學模式的重要性。但本研究樣本量小，尚未觀察該方的長期療效隨訪，將來仍需更深入研究觀察。