尼妥珠單抗聯合同步放化療治療中晚期食管鱗癌的近期療效及價值研究

蔣健，朱惠平

蘇州大學附屬張家港醫院腫瘤科，江蘇張家港 215600

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤，全球腫瘤性疾病發病率居第6位[1]。食管癌發病初期往往無明顯臨床表現，多數患者就診時已達疾病中晚期，往往錯過最佳手術時機。臨床上多采用同步放化療治療食管癌，不僅能夠改善患者生活質量，還能提高生存率和疾病緩解率，但療效維持時間相對較短，5年生存率約為6.4%。因食管癌患者機體耐受性相對較差，因此提高患者療效的關鍵在于積極尋找低毒高效的治療措施。伴隨分子靶向治療的迅猛發展，國內外研究已報道尼妥珠單抗聯合放化療能夠治療無法進行手術的食管癌患者，并且取得較好的治療效果[2-4]。基于此，該研究隨機選取2015年10月—2020年6月該院收治的50例中晚期食管鱗癌患者進行分析，旨在探究尼妥珠單抗聯合同步放化療治療中晚期食管癌患者的近期療效及價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院收治的50例中晚期食管鱗癌患者進行分析。納入標準：均接受內鏡病理活檢、上消化道造影、CT等檢查確診，均符合食管癌相關診斷標準[5]；TNM腫瘤分期[6]為Ⅲ～Ⅳ期，均為中晚期食管癌患者；ECOG評分[7]在2分及以下；患者或家屬了解該研究全過程并簽訂知情同意書；該研究經倫理委員會批準實施。排除標準：無法耐受放化療治療患者；食管穿孔前征象患者；有手術指征患者；重要器官功能障礙患者；心肺功能、肝腎功能異常患者；一般資料不全患者；中途退出研究患者。

該研究通過治療方式的不同將選取的病例平均分為兩組，其中研究組和對照組各25例。所有患者的臨床活檢病理均為鱗癌。對照組女7例，男18例；年齡51～79歲，平均（68.34±2.33）歲；腫瘤部位：4例頸段，21例胸段。研究組女5例，男20例；年齡52～78歲，平均（68.45±2.43）歲；腫瘤部位：3例頸段，22例胸段。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組接受同步放化療治療：（1）調強放療。放射治療前為患者實施CT定位掃描，放療醫生進行靶區勾畫GTV/CTV，GTV為食管原發病灶或復發轉移的淋巴結短徑＞1 cm，CTV為相應的淋巴引流區，上下外放遵循“上三下四”原則。總劑量50～64 Gy,危及器官均規定在受限范圍內：脊髓1%＜45 Gy，心臟V30＜46%，肺V5＜60%，V10＜50%，V20＜25%。靶區確定后，物理師進行放療計劃的制定，與醫師確認無誤后在直線加速器（美國Varian 23-EX）下進行放射治療。安排患者每周接受5 d放療。（2）化療。選用順鉑或含鉑類的同步化療方案：①單藥順鉑；②雷替曲塞+鉑類；③紫杉醇+鉑類，1周/次，同時予以升白、護胃、止嘔等對癥支持治療。

研究組在對照組基礎上給予尼妥珠單抗靶向治療：放療前4 d為患者靜脈滴注200 mg尼妥珠單抗（國藥準字S20080001），1次/周，根據患者實際情況連續治療6～7次，期間密切觀察有無不良反應等情況并積極予以對癥處理。兩組患者均治療3個月后進行療效評價。

1.3 觀察指標

對比觀察兩組患者臨床療效、腫瘤指標變化、不良反應發生率。①臨床療效根據實體瘤RECIST評定標準[8]：完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病進展（PD）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶；疾病穩定（SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD。總有效率通過完全緩解（CR）和部分緩解（PR）進行綜合計算。②記錄兩組患者腫瘤指標物水平的變化。③依據美國腫瘤放射治療協作組（radiation therapy oncology group，RTOC）放射損傷分級標準及血液學毒性評價標準，評估兩組患者的不良反應。

1.4 統計方法

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析，計量資料采用（±s）表示，進行t檢驗；計數資料采用[n（%）]表示，進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者腫瘤標記物水平

治療前，兩組患者腫瘤標記物水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組腫瘤標記物CEA（2.01±0.75）ng/mL、CA125 （33.43±1.28）U/mL、SCC （1.02±0.12）ng/L水 平 均 低 于 對 照 組 的 （4.26±1.11）ng/mL、（38.13±2.45）U/mL、（1.55±0.27）ng/L，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者腫瘤標記物水平比較（±s）

表2 兩組患者腫瘤標記物水平比較（±s）

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2.3 兩組患者不良反應發生情況對比

研究組和對照組患者的不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況對比[n（%）]

3 討論

食管癌早期無明顯癥狀表現，臨床易忽視，大多患者發現時已達疾病中晚期，存在機體微小病灶轉移情況，有研究證實對于無法接受手術治療的食管癌患者實施放化療治療能夠取得理想的治療效果，食管癌對于放射線更加敏感，治療效果確切。美國國家綜合癌癥（NCCN）指南[9]推薦中晚期食管癌非手術治療患者的標準治療方案為同步放化療，不僅能夠有效治療食管癌原發腫瘤病灶，還能夠治療機體微小轉移病灶和全身隱匿性腫瘤病灶，最大程度降低食管癌轉移和細胞復發，提高綜合療效。放療治療對于非手術治療的食管癌患者控制腫瘤生長和緩解癥狀已經得到較為肯定的療效，同期化療治療能夠有效治療轉移病灶和原發性病灶，且對于放療治療具有一定增強敏感性的作用效果。但臨床上不良反應相對較大，患者耐受性不佳，極易導致治療中斷情況發生，導致患者治療效果不甚理想。放化療治療不良反應大，獲益小。

近年來，分子靶向治療為食管癌的治療提供了新途徑，作為食管癌治療的第4種形式，且因其低毒高效的特點而備受關注。表皮生長因子受體（EGFR）是跨膜糖蛋白的一種，能夠調節有絲分裂，在惡性腫瘤中易出現過度表達情況，在食管癌中，EGFR過度表達可達70%，會使腫瘤對放化療治療產生一定抵抗作用[10]。尼妥珠單抗是以EGFR為靶點的單克隆抗體,通過競爭性結合EGFR，能夠使受體失去活性，減少EGFR的表達，有效增強放化療治療的敏感性。具有半衰期長、高選擇性、高度人源化等特點。臨床大量研究證實，尼妥珠單抗治療對于多種實體腫瘤具有較為顯著的治療效果，疾病控制率相對較高，能夠取得較好的生存獲益效果，且用藥治療不良反應輕微，臨床應用前景和應用價值較為顯著。

該研究結果表明，對照組臨床治療總有效率（56.00%）相較于研究組（88.00%）明顯更低（P＜0.05），而兩組患者毒副反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。這與吳小源等[11]研究結論相似：開展尼妥珠單抗聯合放化療治療的食管癌患者臨床治療總有效率為96%，大多發生1～2級不良反應，主要包括胃腸道反應、黏膜炎以及骨髓抑制等，不良反應耐受。陶興[12]研究顯示尼妥珠單抗聯合放療能夠有效阻斷由EGFR與其介導的下游信號轉導通路,從而抑制腫瘤細胞增殖，增強晚期腫瘤患者的療效。提示中晚期食管癌患者實施尼妥珠單抗聯合同步放化療能夠有效控制患者病情進展，并且不良反應可控。分析原因可知，同步放化療是非手術晚期食管癌的標準治療方案，雖能夠在一定程度上控制腫瘤細胞生長，殺滅腫瘤細胞，但同樣會對患者機體正常生理功能造成不利影響，綜合治療效果不甚理想。EGFR在食管癌病灶中大多呈現過度表達的情況，與患者預后情況和腫瘤的惡性程度具有顯著相關性。尼妥珠單抗治療能夠有效結合EGFR細胞外區域的3A表位受體，對于EGFR和配體的結合發揮競爭性抑制作用，進而使配體失活。尼妥珠單抗具有半衰期長特點，且有高度選擇性，能夠有效降低腫瘤組織血液供應情況，抑制惡性腫瘤新生血管的形成，進而對于促進腫瘤的縮小和消失具有積極作用，能夠有效提高綜合療效。

腫瘤標志物是由惡性腫瘤細胞異常產生的物質，可反應腫瘤的發生、發展，對腫瘤標記物水平變化情況進行監測，利于掌握患者的臨床療效。CEA、CA125、CA199為胃腸道腫瘤常檢測的腫瘤指標，SCC常為鱗癌的首選腫瘤指標[13-15]。該研究結果顯示，當治療有效時患者某些腫瘤標志物水平會有所降低。治療前，兩組患者腫瘤標記物數據相近（P＞0.05）；治療后，研究組腫瘤標記物CEA（2.01±0.75）ng/mL、CA125（33.43±1.28）U/mL、SCC（1.02±0.12）ng/L水平均低于對照組的 （4.26±1.11）ng/mL、（38.13±2.45）U/mL、（1.55±0.27）ng/L（P＜0.05），因CA199可能多為胃腸道腺癌的監測指標，故治療前后對比差異無統計學意義（P＞0.05）。提示在相同條件下，尼妥珠單抗聯合放化療能夠抑制腫瘤細胞的增殖和分化，進而有效殺傷腫瘤細胞，減少某些腫瘤標記物的釋放，間接反映腫瘤治療有效[16-18]。

綜上所述，中晚期食管癌實施尼妥珠單抗聯合同步放化療近期療效顯著，可有效降低CEA、CA125、SCC等腫瘤標志物的水平，毒副反應可控，具有重要的臨床指導意義。