紫杉醇聯(lián)合熱灌注化療治療晚期卵巢癌的療效及對TGF-β1、VEGF和MIF水平的影響分析

任愛敏

（河南省安陽市腫瘤醫(yī)院 婦科，河南 安陽 455000）

卵巢惡性腫瘤是位居婦科惡性腫瘤發(fā)病率第三位，且該病癥尚未找到有效早期篩查手段，大多數(shù)患者篩查時已經(jīng)為晚期卵巢癌；治療后復發(fā)率極高，因此臨床研究有效治療段是有必要的［1］。臨床晚期治療已經(jīng)錯過最佳手術根治時機，主要采用姑息化療治療方案，紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物進行化療屬于首選治療方案，可以有效控制病情，延長患者生存期，改善預后生存質量。但是由于腹膜及血漿屏障，導致安全用藥劑量下無法徹底滅殺腫瘤細胞，增加到足以滅殺腫瘤細胞藥物濃度將會對患者預后產(chǎn)生一定副作用。隨著熱灌注化療（IPHC）在惡性腫瘤中的廣泛應用，該治療可以通過腹腔內化療藥物及熱效應，促使細胞膜內蛋白質變性，改變腫瘤細胞穩(wěn)定性，促使其加速死亡［2-3］。聯(lián)合治療可以進一步提高抑制腫瘤細胞抑制效果，改善患者預后質量，避免大劑量化療藥物治療。基于此，本研究將對晚期卵巢癌患者應用聯(lián)合治療（紫杉醇+熱灌注化療）臨床效果及對轉化生長因子β1（transforming growth factor beta one,TGF-β1）、內皮生長因子（endothelial growth factor,VEGF）、巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor,MIF）水平影響進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河南省安陽市腫瘤醫(yī)院2020 年1 月至2021 年3 月就診的106 例晚期卵巢癌患者，隨機分為兩組，各53 例。觀察組年齡34～67 歲，平均（50.54±16.46）歲；臨床分期（Ⅲ期39 例，Ⅳ期14 例）、病理分型（漿液型28 例，粘液型17 例，混合型8 例）。對照組年齡35～66 歲，平均（50.52±16.48）歲；臨床分期（Ⅲ期40 例，Ⅳ期13 例）、病理分型（漿液型30 例，粘液型16 例，混合型7 例）。兩組資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）》［4］中晚期卵巢癌診斷標準：經(jīng)腫瘤標志物、影像學等技術檢查證實為晚期卵巢癌；②未出現(xiàn)癌細胞轉移或肝腎等繼發(fā)性器官功能衰竭；③患者簽署知情同意書。

排除標準：①近期接受相關放化療者；②預估生存時間≤6 個月；③合并乙肝病毒、免疫功能缺陷等其他影響治療效果疾病者；④對本研究治療存在禁忌證者。

1.2 方法

對照組實施紫杉醇化療標準治療方案，75 mg/m2順鉑（生產(chǎn)廠家：云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準字：H53021740）、150 mg/m2紫杉醇（生產(chǎn)廠家：北京協(xié)和藥廠，國藥準字：H10980069）靜脈滴注，每3 周重復1 次治療（3 周為1 個療程）。

觀察組實施聯(lián)合方案（紫杉醇+熱灌注化療），紫杉醇治療方法同上，熱灌注化療采用CT 影像定位腫瘤組織，于麻醉狀態(tài)下將中心靜脈導管連接入腫瘤熱循環(huán)灌注機（來源：珠海和佳醫(yī)療設備股份有限公司），灌注生理鹽水（45℃），將75 mg/m2順鉑、60 mg/m2紫杉醇快速滴注入腹腔（兩種藥物用藥間隔1 h），給予腹腔局部熱療，調整參數(shù)為43℃，加熱時間為90 min，初始灌注流量為400 mL/min，患者無不適反應后調整為6 000 mL/min，1 次/2 周（2 周為1 個療程）。兩組均連續(xù)治療6 周。

1.3 觀察指標

比較兩組臨床療效。選擇實體瘤療效評價作為評價標準，完全緩解（CR）：卵巢腫瘤組織完全消失，且未出現(xiàn)新病灶，該結果持續(xù)時間≥1 月；部分緩解（PR）：卵巢腫瘤體積縮小≥50%，該結果持續(xù)時間≥1 月；穩(wěn)定（SD）：卵巢腫瘤體積縮小＜50%或增大≤25%；進展（PD）：卵巢腫瘤體積增大＞25%或出現(xiàn)新卵巢病灶。疾病控制率（%）=（CR+PR+SD）/總樣本數(shù)×100%。

比較兩組血清細胞因子水平。于治療前、治療6 周后采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測VEGF（試劑盒來源武漢伊萊瑞特生物科技有限公司）、MIF（試劑盒來源上海心語生物科技有限公司），TGF-β1（試劑盒來源上海吉凱基因化學技術有限公司），采集清晨空腹靜脈血液4 mL 進行離心處理后靜置待測。

比較兩組不良反應。統(tǒng)計治療相關主要不良反應，包括神經(jīng)毒性、胃腸道不適、肝腎功能損傷、骨髓抑制等。

1.4 統(tǒng)計學方法

將晚期卵巢癌患者數(shù)據(jù)納入SPSS 23.0 軟件中分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組疾病控制率高于對照組疾病控制率，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.711,P=0.030）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 ［n=53,n（%）］

2.2 兩組血清細胞因子水平比較

治療前，兩組TGF-β1、VEGF、MIF 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后TGF-β1、VEGF、MIF 水平均低于治療前，且觀察組TGF-β1、VEGF、MIF 低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清細胞因子水平比較（n=53,±s）

表2 兩組血清細胞因子水平比較（n=53,±s）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組不良反應比較

觀察組不良反應率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.158,P=0.691）。見表3。

表3 兩組不良反應比較 ［n=53,n（%）］

3 討論

卵巢癌屬于易廣泛擴散腫瘤疾病，且晚期卵巢癌合并腹腔積液概率極高，導致單一療效較差，復發(fā)率較高，因此研究有效治療方案對于改善患者預后有著重要意義［5］。晚期患者往往采用化療方式干預，紫杉醇為自然提取物，其作用機制是通過在患者體內發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長，促進微觀蛋白聚合，破壞微管網(wǎng)狀結構，抑制腫瘤細胞有絲分裂，抑制體內癌細胞增殖效果［6-7］。熱灌注化療屬于目前新型治療方案，涵蓋腹腔內化療及熱療雙重功效，作用機制主要如下：其一，通過增大DNA 和化療藥物交聯(lián)，增強對腫瘤細胞殺傷力，抑制腫瘤細胞合成及修復，同時可以抑制多藥耐藥性基因表達，降低患者耐藥性，增加腫瘤細胞對化療治療的敏感性；其二，充分發(fā)揮熱效應的高溫作用，促進細胞膜流動性，改善腫瘤細胞通透性，增加化療藥物濃度及抗腫瘤藥物影響，同時可以削弱腫瘤基因對于細胞排泄的調控及對化療藥物的攝取能力，繼而促進腫瘤細胞中化療藥物積蓄，加強藥物體內轉運能力［8-10］。

本研究結果顯示，觀察組疾病控制率明顯更高，而TGF-β1、VEGF、MIF 明顯更低（P＜0.05）。原因在于卵巢癌患者對于紫杉醇化療治療敏感度較高，但是存在腹膜-血漿屏障，安全用藥劑量下無法達到徹底滅殺腫瘤細胞濃度，而聯(lián)合熱灌注化療可以強化腫瘤組織攝取藥物能力，并加強化療藥物足細胞DNA 交聯(lián)穩(wěn)定性，提高滅殺腫瘤細胞功效。聯(lián)合治療可以通過化療藥物及熱效應改變血管通透性，抑制血管生成，抑制相關因子表達，防止腫瘤復發(fā)，促使腫瘤細胞退化，繼而有效改善細胞因子水平［11-12］。兩組不良反應率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。原因在于熱灌注化療是將藥物經(jīng)盆腔進入器官中，通過代謝反應進入機體循環(huán)系統(tǒng)，增加化療藥物吸收濃度，并經(jīng)尿液、皮膚等途徑排除未被吸收藥物，繼而降低毒副反應，同時局部用藥可以減輕全身機體不良反應。

綜上所述，聯(lián)合方案（紫杉醇+熱灌注化療）治療晚期卵巢癌臨床效果顯著，可有效改善患者TGF-β1、VEGF、MIF 水平，且安全性較好，值得臨床推廣。