新輔助化療對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移老年患者的效果及安全性

朱小長(zhǎng)，陶連元，陳周兵

（安徽省廬江縣中醫(yī)院，合肥 231500，1.腫瘤科，3.普外科；2.河南省人民醫(yī)院 肝膽胰腺外科，河南 鄭州 450003）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）為消化系統(tǒng)最常見(jiàn)惡性腫瘤之一[1]，我國(guó)CRC發(fā)病率成上升趨勢(shì)，而首診CRC患者中約15%～25%合并肝轉(zhuǎn)移[2-3]。手術(shù)是治療結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer with synchronous liver metastases，sCRLM）的有效手段，但不可完全切除的sCRLM患者手術(shù)效果較差。新輔助化療可提高不可切除sCRLM患者的切除率，延長(zhǎng)sCRLM患者中位生存期，其價(jià)值已被臨床認(rèn)可[4-6]。有研究表明老年患者結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移率明顯高于中青年，且預(yù)后也明顯不同[7]。新輔助化療能否使老年sCRLM患者獲益值得研究。XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）化療方案是治療胃腸道腫瘤的有效方案[8]。本研究對(duì)40例行新輔助化療（XELOX方案）后行手術(shù)治療的老年sCRLM患者進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

將2016年2 月至2019 年5 月就診于廬江縣中醫(yī)院（46例）和河南省人民醫(yī)院（34例）80例sCRLM患者納入研究，符合結(jié)直腸癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，且經(jīng)病理證實(shí)；符合《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2018版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞60歲；（2）病理明確為結(jié)直腸癌且未經(jīng)過(guò)術(shù)前放化療；（3）CT確認(rèn)肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)≤5個(gè)，原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶均可切除，無(wú)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；（4）術(shù)前新輔助及術(shù)后化療方案均為XELOX方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前新輔助及術(shù)后化療方案非XELOX方案；（2）嚴(yán)重的臟器功能不全，無(wú)法耐受化療中斷患者。本研究的所有數(shù)據(jù)收集均獲得了患者或家屬的同意，并簽署知情同意書(shū)。本研究獲得我院倫理委會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：20160341。

最終納入80 例，觀察組（XELOX方案新輔助化療+腹腔鏡原發(fā)灶切除+肝轉(zhuǎn)移灶同期或分期切除手術(shù)+術(shù)后XELOX方案化療）和對(duì)照組（腹腔鏡原發(fā)灶切除+肝轉(zhuǎn)移灶同期或分期切除手術(shù)+術(shù)后XELOX方案化療）各40 例。兩組患者年齡、性別、TNM分期等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

觀察組：接受XELOX方案新輔助化療[10]：第1天奧沙利鉑注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962，0.1 mg）130 mg/m2溶于250 mL 5%的葡萄糖溶液，滴注2 h；第1 至14 天給予卡培他濱（國(guó)藥準(zhǔn)字H20133361），po，bid，0.5 g/次，然后停藥7 d，21 d為1療程，持續(xù)治療3 個(gè)療程。每個(gè)療程結(jié)束后評(píng)估患者可否行手術(shù)治療，對(duì)滿足手術(shù)條件的患者，停藥15 d后行腹腔鏡手術(shù)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶。術(shù)后根據(jù)患者情況，4～8周開(kāi)始XELOX方案。

對(duì)照組：未接受新輔助化療，完善各項(xiàng)指標(biāo)后，能一期同步切除的患者行同步切除，不能一期同步切除的患者先切除原發(fā)灶，4～6周后擇機(jī)切除肝轉(zhuǎn)移灶。術(shù)后根據(jù)患者情況，4～8周開(kāi)始XELOX方案。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

分析觀察組新輔助化療對(duì)T分期和轉(zhuǎn)移灶的影響。記錄手術(shù)時(shí)間、手術(shù)出血量、術(shù)后患者排氣時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況，并對(duì)患者進(jìn)行12個(gè)月電話隨訪，記錄患者腫瘤復(fù)發(fā)和死亡情況。

術(shù)前及術(shù)后6個(gè)月采用KPS評(píng)分表，評(píng)估治療前、后兩組患者生存質(zhì)量，KPS評(píng)分越高表示患者生存質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 15.0對(duì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，手術(shù)時(shí)間、出血量、術(shù)后排氣時(shí)間及KPS評(píng)分等計(jì)量資料用（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組術(shù)前新輔助化療效果

化療后，觀察組原發(fā)灶的臨床分期較化療前明顯好轉(zhuǎn)，且肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 觀察組術(shù)前新輔助化療效果（n=40）

2.2 兩組患者術(shù)中及術(shù)后情況比較

觀察組34例行一期同步切除，6例行先切除原發(fā)灶，再切除肝轉(zhuǎn)移灶。對(duì)照組25例行一期同步切除，15例行先切除原發(fā)灶，再切除肝轉(zhuǎn)移灶。切除觀察組一期同步術(shù)中出血量明顯少于對(duì)照組（P=0.001），而兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)后排氣時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。觀察組的不良反應(yīng)率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 兩組一期同步切除的患者手術(shù)情況比較

表4 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.3 兩組患者隨訪情況比較

兩組治療前KPS評(píng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），術(shù)后6個(gè)月觀察組KPS評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表5。觀察組因居住地變更，失聯(lián)1例，對(duì)照組全部獲得隨訪。觀察組第7個(gè)月死亡1例，第9至10個(gè)月死亡2 例；對(duì)照組術(shù)后7 至8 個(gè)月死亡2 例，10 至12個(gè)月死亡3例，兩組病死率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。觀察組12 個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P＜0.05），詳見(jiàn)表6。

表5 兩組患者術(shù)后6個(gè)月KPS評(píng)分比較

表6 兩組患者術(shù)后12個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)率比較

3 討論

隨著生活方式的改變，結(jié)直腸癌的病發(fā)率逐漸增高，而部分患者在就診時(shí)即同時(shí)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，對(duì)于這類(lèi)患者，手術(shù)仍是提高患者生存期的重要治療手段[11-12]，而手術(shù)能否將原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶完全切除直接關(guān)系患者的預(yù)后。而對(duì)于不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，新輔助化療仍是一個(gè)重要的治療手段，部分患者可以通過(guò)新輔助化療達(dá)到可切除，同時(shí)降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而使患者獲益[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，在同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移老年患者中行XELOX方案新輔助化療，可以起到明顯原發(fā)灶降期作用，且肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，術(shù)后復(fù)發(fā)率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明該類(lèi)老年患者可以通過(guò)新輔助化療獲益。早期開(kāi)展新輔助化療，可以更加有效地控制術(shù)前存在的亞臨床及微小轉(zhuǎn)移灶。同時(shí)可以提高手術(shù)切除率（R0），降低復(fù)發(fā)率，減少術(shù)中腫瘤播散種植[14-17]。

但新輔助化療能否使可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲益目前仍存在較大爭(zhēng)議[15-16]。主要是由于術(shù)前化療對(duì)患者圍手術(shù)期可能產(chǎn)生的不良影響。本研究觀察中，兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)后排氣時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對(duì)兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)率，觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組KPS評(píng)分觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)前新輔助化療雖然增加了術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，但患者總體上仍獲益。

奧沙利鉑屬于第三代鉑類(lèi)抗癌藥，靶向作用于DNA，其單藥或聯(lián)合氟尿嘧啶、卡培他濱等方案對(duì)結(jié)直腸癌患者具有一定療效[18-19]。以這兩種藥物為基礎(chǔ)的XELOX聯(lián)合化療方案是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的術(shù)前結(jié)直腸癌化療方案之一[20-21]。本研究的XELOX方案對(duì)老年患者肝功能損害、血液毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)有影響。因而尋找對(duì)可切除sCRLM更敏感的化療方案和細(xì)胞毒性更輕的化療藥物是今后努力的方向。行多學(xué)科討論制定個(gè)性化治療策略，讓不同年齡段患者從新輔助化療中獲得最大受益。

綜上，XELOX方案新輔助化療對(duì)可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移老年患者具有較好療效，且不影響術(shù)后恢復(fù)，會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但在耐受范圍，該方案值得進(jìn)一步研究。