基于ALB、年齡、Cl與Cr的特發性膜性腎病多參數輔助診斷模型的建立

黎麗芳，陳玉芳，李彥生

(佛山市第二人民醫院腎病風濕科，廣東 佛山 528000)

特發性膜性腎病(IMN)是成人腎病綜合征的常見病理類型，占比75%～80%，且約1/3的IMN患者會在10年內發展為終末期腎臟病[1]。腎活檢可明確腎臟疾病的病理分型[2]，是IMN檢查的“金標準”，但由于其容易引發出血等并發癥且受患者身體狀態限制，應用范圍局限。在非侵入性的診斷方法中，PLA2R 與THSD7A[3]等新型生物標志物已逐步走向臨床[4]，其中PLA2R已成為我國突發性膜性腎病血清學診斷的生物標志物[5]，然而仍有約20%的患者無法檢測到以上2種標志物。常規血清生化指標收集方便，流程成熟，重復性好，在臨床治療及檢測療效中有重要指導作用。然而基于單個生化指標的診斷具有局限性，如特異性不強，單指標異常預示多類風險等[6]。因此，很多研究者嘗試采用多個指標聯合對疾病進行綜合考慮，提高診斷的準確度和敏感性[7-8]。

介于目前單生化指標無法對IMN患者進行有效區分。本研究通過對42例已經確診為IMN和93例其他腎臟疾病患者的生化指標及臨床信息進行統計分析，旨在篩選出能夠對IMN進行區分的具有特征性的多個指標，結果不僅有助于提高對IMN的診斷、鑒別、治療和判斷預后，亦可為IMN發病機制的研究提供線索。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月至2020年6月本院收治的腎臟疾病患者135例作為研究對象，其中IMN患者42例，其他腎臟疾病患者93例。IMN患者平均年齡53.29歲，其他腎臟疾病患者平均年齡40.38歲。IMN患者入選標準：(1)經皮穿刺腎活檢明確診斷為特發性腎??；(2)無病毒性肝炎、糖尿病、高血壓、乙型肝炎、系統性紅斑狼瘡、藥物、腫瘤等繼發性因素或其他并發癥；(3)患者在抽血前未服用細胞毒或糖皮質激素類藥物。非IMN患者入選標準：(1)腎活檢診斷為微小病變腎病、IgA腎病、狼瘡腎炎等其他非IMN腎臟疾?。?2)無其他并發癥。排除標準：腎病綜合征重癥患者及腎衰竭患者。所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 5600型全自動生化免疫分析儀(VITROS)，ARCHITECT c16000型全自動生化分析儀(Abbott Laboratories)。清蛋白(ALB，雅培)，堿性磷酸酶(ALP，雅培)，谷丙轉氨酶(ALT，雅培)，谷草轉氨酶(AST，雅培)，血清氯(Cl，雅培)，肌酐(Cr，雅培)等。

1.3方法 回顧性收集住院患者的基本信息，血常規檢查、生化指標檢查，共收集27項指標，分別為性別、年齡、總蛋白(TP)、ALB、球蛋白(Glob)、尿素(UN)、Cr、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血清鉀(K)、血清鈉(Na)、血清鈣(Ca)、Cl、血清磷(P)、二氧化碳(CO2)、總膽紅素(TB)、血清直接膽紅素(DB)、總膽汁酸(TBA)、ALT、AST、血清乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、ALP。

2 結 果

2.1患者臨床資料 IMN組患者年齡[(53.29±14.25)歲]顯著高于其他腎臟疾病組[(40.38±14.95)歲]，差異有統計學意義(t=4.713，P<0.001)。IMN組男25例，女17例；其他腎臟疾病組男48例，女45例，2組患者性別比較，差異無統計學意義(χ2=0.854，P=0.393)。

2.2參數評價與篩選 通過對27項參數進行ROC曲線分析，通過AUC評估相關參數對IMN和其他腎臟疾病患者的有效的區分能力，篩選出有統計差異的參數。結果發現，P≥0.01的參數共有19項，分別包括ALP、ALT、AST、CK、CO2、性別、GGT、HDL、K、LDH、Na、P、TB、TBA、TG、UA、UN，予以排除；P<0.01的參數共有10項，分別包括年齡、ALB、Ca、TC、Cl、Cr、DB、Glob、LDL、TP，可用于后續分析。

2.310項有統計差異參數的共線性分析 在構建logistic回歸模型之前，通過共線性分析剔除信息冗余。由于部分指標在數值分布上并不符合正態分布，故將10項具有對IMN和其他腎臟疾病患者有效區分能力的參數(P<0.01)，依據AUC倒序排序，通過非線性相關性(Spearman Rho)分析這部分參數之間的共線性關系，見表1。

表1 共線性分析結果

以Spearman Rho絕對值>0.5為標準，剔除存在共線性的參數，結果顯示，能進一步被納入logistic回歸模型構建的參數分別是ALB、年齡、Cl、Cr。其ROC分析結果見表2。

表2 ALB、年齡、Cl與Cr的 ROC分析

2.4Logistic回歸模型構建 為了建立區分IMN和其他腎臟疾病的診斷模型，我們根據患者ALB、年齡、Cl、Cr的參數構建了logistic回歸模型，見表4。由結果可知，患者ALB含量下降、年齡增長、Cl含量增加及Cr含量下降是IMN發生的風險因素。

表3 二元logistic回歸分析

2.5Logistic回歸模型的ROC曲線 基于二元logistic回歸的預測概率值，得出logistic回歸方程。將logistic回歸模型進行ROC曲線分析，如圖1所示，AUC為0.879，最佳截斷點處的約登指數為0.591 4，敏感性為66.67%，特異性為92.47%，輔助診斷模型(PRE)標準為0.544 3，若PRE>0.544 3，則判定為IMN患者，反之為其他腎臟疾病患者。

圖1 Logistic回歸模型的ROC曲線

3 討 論

IMN占膜性腎病患者的75%～80%，臨床上以腎病綜合征為主要表現。腎活檢為IMN診斷的“金標準”，然該方法的患者依從性差且易引發不良反應，使用受到一定限制。近年來在IMN患者血清中發現了與IMN相關的特異性抗體及其他代謝產物可作為IMN特異性的生物標志物，如抗PLA2R抗體及抗THSD7A抗體等，減少了診斷時對腎活檢的依賴，但是還有約20%的IMN患者無法檢出以上2種抗體。因此，繼續探究IMN發病機制并尋找精確的診斷方法對臨床治療有重要意義。

除了腎活檢及特異性的新型生物標志物以外，常規的血清生化指標在IMN診斷中也具有重要意義。腎病綜合征的臨床表現為蛋白尿、低白蛋白血癥、水腫及高脂血癥，臨床上常用UN、Cr、ALB等生化指標進行輔助診斷，其中血生化指標中的血清ALB低于30 g/L為診斷的必備條件之一[9]，然以上指標單用均無法對IMN患者進行有效區分。本研究通過對135例腎臟疾病患者(其中IMN 42例，其他腎臟疾病患者93例)進行一般臨床資料統計，通過AUC篩選出有統計差異的參數，通過二元logistic回歸建立輔助診斷模型，發現ALB、年齡、Cl與Cr的聯合應用對IMN有相對較高的輔助診斷效能。

ALB是血清TP的一部分，由肝臟合成。一些腎臟相關疾病會導致血清ALB從尿液中大量丟失，導致ALB降低。BAILIE等[10]認為ALB是區分腎病綜合征與腎炎綜合征的關鍵因素。有研究認為，血清ALB含量與腎小球濾過率能力密切相關。在本研究中，IMN患者血液中的ALB、Ca、DB、TB水平均低于其他腎臟疾病患者，這可能與ALB在血液中與這些生化指標的強結合能力有關。

隨著年齡增長腎功能逐漸變差，腎小球濾過率和血液中UN水平有明顯改變。研究發現北京的IMN多發于中老年人[5]，在本研究中IMN患者的平均年齡也顯著高于其他腎臟疾病患者。說明IMN確實存在年齡傾向，可以作為診斷參考指標之一。Cr代謝主要由腎臟進行，Cr水平主要為腎小球濾過率的一種測量指標。因此Cr在一定程度上可以反映腎臟疾病患者的腎小球損傷，在腎小球損傷層面對不同的腎臟疾病進行一定的區分[11]。Cl是機體內維持內環境穩態最重要的陰離子。在腎臟，由腎小球濾過的氯離子在腎小管內被重吸收，過程涉及腎小管上皮細胞頂質膜和基側質膜的多種分子機制。氯化物在調節腎血流量、腎小球濾過率、腎小球反饋和腎小管損傷方面具有復雜的腎生理學[12]，Cl水平指標與急性腎損傷或重癥患者有關[13]。本研究發現，單獨利用Cl區分IMN與其他腎臟疾病的敏感性較低，但是在聯合分析中Cl仍能提供一定的價值。

綜上所述，本研究篩選出4個常見的指標ALB、年齡、Cl與Cr建立logistic回歸模型的ROC曲線，并發現4個因素的聯合判斷結果的敏感性(66.67%)與特異性(92.47%)均高于單因素的判斷。雖然距離臨床使用要求仍存在差距，但是多指標聯合診斷對于腎病綜合征不同類型的區分在臨床診斷中具有重要的意義，在一定程度上能夠避免誤診、漏診的出現，對于不適合或拒絕腎活檢的患者也提供了額外的選擇方案，對臨床醫療有重要價值。

本研究屬于單中心回顧性研究，盡管使用統計學技術篩選出了有價值的標志物，但仍可能存在一定地域局限性；同時樣本數量比較有限，不能反映總體情況。今后仍需擴大臨床樣本量，設計多中心、前瞻性研究，并且加入更多相關預測指標，以便獲得更精確的IMN輔助診斷依據。