益髓升血丸聯(lián)合重組人紅細(xì)胞生成素治療化療相關(guān)性貧血的療效及對免疫功能的影響

焦寧，俆雨，毛毛，許冬鑫，張登山

1.淄博市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，山東淄博 255300；2.淄博市中醫(yī)醫(yī)院婦科，山東淄博 255300

化療相關(guān)性貧血是腫瘤化療的常見并發(fā)癥之一，而引起此種并發(fā)癥的重要因素則是化療藥物毒性損傷骨髓造血干細(xì)胞導(dǎo)致不能正常分化紅系細(xì)胞所致，還會損傷腎臟，導(dǎo)致腎小管細(xì)胞受損，而降低內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素水平，最終誘發(fā)貧血[1]。 化療相關(guān)性貧血的病因復(fù)雜，如腫瘤出血、鐵代謝障礙、骨髓造血細(xì)胞損傷、免疫功能低下等均可導(dǎo)致貧血，不同患者、不同疾病階段的發(fā)病因素均不相同[2-3]。 重組人紅細(xì)胞生成素是治療化療相關(guān)性貧血的常用藥物， 可促進(jìn)血紅蛋白水平的提升，減少紅細(xì)胞輸注。 有學(xué)者研究顯示，中藥用于化療相關(guān)性貧血也有較顯著效果[4]。 而益髓升血丸是一種中藥合成制劑，具有健脾益腎、養(yǎng)精補(bǔ)血之功。該研究便利選擇該院2019 年3 月—2020 年12 月收治的96 例化療相關(guān)性貧血患者，探討益髓升血丸聯(lián)合重組人紅細(xì)胞生成素治療化療相關(guān)性貧血的療效及對免疫功能的影響。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利選取該院收治的96 例化療相關(guān)性貧血患者為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成研究組（n=48）和對照組（n=48）。 研究組男28 例，女20 例；年齡35～67歲，平均（50.37±5.82）歲；12 例乳腺癌、15 例肺癌、17 例胃癌、4 例其他。 對照組男27 例，女21 例；年齡33～68歲，平均（50.14±6.03）歲；12 例乳腺癌、14 例肺癌、16 例胃癌、6 例其他。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均同意該次研究內(nèi)容，該研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷：和《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中貧血相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)相符，血紅蛋白：成年女性＜110 g/L,成年男性＜120 g/L。血紅蛋白＜30 g/L 為極重度貧血；血紅蛋白30～60 g/L 為重度貧血；血紅蛋白60～90 g/L 為中度貧血；血紅蛋白＞90 g/L 為輕度貧血。中醫(yī)診斷[6]：面色萎黃或者蒼白，唇甲無華，盜汗、乏力、納差、心悸少寐，脈細(xì)弱舌淡。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

患者全部和中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符， 均屬于脾腎虧虛型貧血；全部進(jìn)行化療治療；化療前未出現(xiàn)貧血；卡氏(KPS) 評分>60 分；化療前1 個月內(nèi)未使用促紅細(xì)胞生成素、輸血；對該次研究所用藥物無過敏現(xiàn)象。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

預(yù)計生存期<3 個月患者；合并血液系統(tǒng)疾病患者；長時間使用激素藥物患者；肝腎功能不全患者；腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移患者；其他因素所致的貧血患者；不配合治療患者。

1.5 方法

兩組患者全部進(jìn)行化療，具體方案：75 mg/m2順鉑（國藥準(zhǔn)字H20023461）+500 mg/m2培美曲塞二鈉 （國藥準(zhǔn)字H20143013）；800 mg/m2環(huán)磷酰胺 （國藥準(zhǔn)字H20084196）+60 mg/m2表阿霉素（注冊證號X19990296）+60 mg/m2多西紫杉醇（國藥準(zhǔn)字H20093850）；75 mg/m2順鉑+75 mg/m2多西紫杉醇。 對照組患者選用重組人紅細(xì)胞生成素（國藥準(zhǔn)字J20090057）治療，4 000 U/d，2次/周，用藥方式為皮下注射。 研究組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合益髓升血丸治療，處方包括：人參、熟地黃、白術(shù)、黃芪、女貞子、枸杞子、阿膠、巴戟天、鹿角膠、仙鶴草、當(dāng)歸、白芍、三七。 該院制劑室按照《中國藥典》炮制方法統(tǒng)一炮制。3 次/d，2 丸/次。兩組患者均持續(xù)治療3 個月，此階段持續(xù)化療，如果血紅蛋白恢復(fù)正常水平可停止用藥，如果患者嚴(yán)重缺氧或血紅蛋白（Hb）＜60 g/L,需進(jìn)行輸血治療。

1.6 觀察指標(biāo)

①療效評定： 治療后貧血程度分級提升2 級或恢復(fù)正常，動后心悸、頭暈、乏力等貧血癥狀消失則為顯效；治療后貧血程度分級提升1 級，貧血癥狀明顯緩解則為有效； 治療后病情進(jìn)一步發(fā)展或者未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)則為無效[7]。 有效率與顯效率之和為總有效率。 ②血常規(guī)檢測： 治療前后采集患者靜脈血， 對紅細(xì)胞壓積(HCT)、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、紅細(xì)胞(RBC)使用UniCel DxH 800 Coulter 血液分析儀進(jìn)行檢測。 ③營養(yǎng)指標(biāo)檢測：治療前后對患者轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)及前白蛋白(PA)使用全自動生化分析儀及免疫比濁法進(jìn)行檢測。④免疫功能檢測：治療前后采集患者靜脈血，抗凝后進(jìn)行CD8+、CD4+等T 細(xì)胞數(shù)量檢測，并計算CD4+/CD8+。⑤治療前后對患者健康狀況使用卡氏(Karnofsky)評分進(jìn)行評估，共計100 分，健康狀況與分值呈正比[8]。 ⑥記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用頻數(shù)或率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率對比

與對照組的83.33%總有效率相比， 研究組的95.83%更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者治療總有效率對比

2.2 兩組患者治療前后HCT、Hb、PLT、RBC 水平對比

治療后，兩組HCT、Hb、PLT、RBC 水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且研究組HCT、Hb、PLT、RBC 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后HCT、Hb、PLT、RBC 水平對比（±s）

表2 兩組治療前后HCT、Hb、PLT、RBC 水平對比（±s）

組別HCT（%）治療前 治療后Hb（g/L）治療前 治療后PLT（×109/L）治療前 治療后RBC（×1012/L）治療前 治療后研究組（n=48）對照組（n=48）t 值P 值25.63±3.25 26.04±3.12 0.631 0.530 37.21±2.88 32.39±2.51 8.741<0.001 81.57±5.54 82.18±4.69 0.582 0.562 121.54±7.31 98.74±8.76 13.845<0.001 92.28±7.14 93.36±6.72 0.763 0.447 157.61±15.17 132.45±14.98 8.176<0.001 2.69±0.43 2.74±0.39 0.597 0.552 3.85±0.27 3.26±0.24 11.315<0.001

2.3 兩組患者治療前后TRF、PA 水平以及Karnofsky評分對比

治療后， 兩組TRF、PA 水平及Karnofsky 評分均較治療前升高， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）， 且研究組TRF、PA 水平及Karnofsky 評分高于對照組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患者治療前后TRF、PA 水平以及Karnofsky 評分對比（±s）

表3 兩組患者治療前后TRF、PA 水平以及Karnofsky 評分對比（±s）

組別TRF（g/L）治療前 治療后PA（mg/L）治療前 治療后Karnofsky 評分（分）治療前 治療后研究組（n=48）對照組（n=48）t 值P 值1.89±0.27 1.91±0.25 0.377 0.707 3.27±0.54 2.61±0.63 5.511<0.001 218.36±24.15 220.14±26.08 0.347 0.729 319.92±35.74 283.07±30.46 5.437 0.002 44.78±7.36 45.41±7.55 0.414 0.680 79.83±5.48 68.69±6.04 9.464<0.001

2.4 兩組患者治療前后免疫功能T 淋巴細(xì)胞亞群對比

與治療前比較， 治療后兩組的CD4+、CD4+/CD8+顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），CD8+對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后研究組的CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），CD8+對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能T 淋巴細(xì)胞亞群對比（±s）

表4 兩組患者治療前后免疫功能T 淋巴細(xì)胞亞群對比（±s）

組別CD8+（%）治療前 治療后CD4+（%）治療前 治療后CD4+/CD8+治療前 治療后研究組（n=48）對照組（n=48）t 值P 值27.89±3.34 27.46±3.53 0.613 0.541 29.06±3.25 28.54±2.78 0.842 0.402 36.98±5.14 37.12±4.81 0.138 0.891 46.34±6.52 41.73±6.27 3.531 0.001 1.23±0.34 1.25±0.31 0.301 0.263 1.56±0.22 1.39±0.17 4.236<0.001

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比

與對照組的10.42%不良反應(yīng)發(fā)生率相比， 研究組12.50%稍高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比

3 討論

腫瘤主要分為良性和惡性，兩種預(yù)后差異較大，其中惡性較為嚴(yán)重， 病死率較高。 該疾病以手術(shù)治療為主，但是部分患者手術(shù)不耐受或者錯失手術(shù)最佳時機(jī)，就可通過化療進(jìn)行治療， 有效延緩疾病進(jìn)一步發(fā)展[9]。化療對腫瘤雖有一定療效，但也會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，貧血便是其中之一，據(jù)相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，腫瘤化療相關(guān)性貧血發(fā)生率在70%～90%[10]，不僅會降低生活質(zhì)量，在一定程度上影響治療效果， 貧血還是惡性腫瘤化療患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素[11]。腫瘤化療相關(guān)性貧血與普通貧血相比更為嚴(yán)重，呼吸困難、抑郁、嗜睡、疲憊、乏力等情況較明顯，降低化療耐受性，不利于臨床治療。此種貧血會引起腫瘤缺氧，進(jìn)而提升化療抵抗力，降低療效，因此有效糾正貧血對化療治療十分關(guān)鍵[12-13]。 既往臨床主要通過延遲治療、 減少化療劑量或者輸注紅細(xì)胞懸液等方式治療，提升骨髓造血功能，但是骨髓造血功能會影響血藥濃度， 而輸注紅細(xì)胞懸液會加重患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[14-15]。

現(xiàn)階段臨床針對腫瘤化療相關(guān)性貧血常使用重組人紅細(xì)胞生成素糾正貧血。 該藥物屬于外源性紅細(xì)胞促成素，有助于骨髓內(nèi)紅細(xì)胞釋放、成熟、分化、生長，進(jìn)而有效改善貧血癥狀、提升血紅蛋白水平，盡可能降低紅細(xì)胞輸注率[16]。在中醫(yī)學(xué)角度上，貧血屬于血虛、虛損、虛勞等范疇，多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為該疾病主要是精血匱乏、稟賦不足所致。 治療主要以健脾補(bǔ)氣、益精生血、滋腎養(yǎng)肝、補(bǔ)腎益髓為主[17-18]。 益髓升血丸屬于中藥制劑的一種，藥方中多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，可起到益精養(yǎng)血、補(bǔ)腎健脾作用。 而該次研究顯示，益髓升血丸聯(lián)合重組人紅細(xì)胞生成素治療后獲得的療效顯著， 治療總有效率高達(dá)95.83%， 此外治療后研究組HCT （37.21±2.88）%、Hb（121.54±7.31）g/L、PLT（157.61±15.17）×109/L、RBC （3.85±0.27）×1012/L 均顯著高于對照組的 （32.39±2.51）% 、 （98.74 ±8.76）g/L、 （132.45 ±14.98） ×109/L、（3.26±0.24）×1012/L（P＜0.05）。可見益髓升血丸聯(lián)合重組人紅細(xì)胞生成素能進(jìn)一步糾正患者貧血， 無論是臨床癥狀還是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)， 均顯示兩種藥物聯(lián)合使用效果更好， 有助于及早糾正患者貧血， 確保能堅持進(jìn)行化療。 屈淑賢等[8]采用升血片聯(lián)合重組人促紅細(xì)胞生成素治療胃癌術(shù)后化療相關(guān)性貧血， 觀察組治療總有效率達(dá)到91.18%，治療后觀察組Hb（118.74±7.62）g/L、HCT（36.33±5.02）%、RBC （3.84±0.15）×1012/L、PLT（146.45±6.21）×109/L 均高于對照組的 （91.74±6.32）g/L、（30.27±5.24）%、（3.11±0.21）×1012/L、（125.27±15.14）×109/L，與該研究結(jié)果一致。該研究還發(fā)現(xiàn)治療后研究組的CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組（P＜0.05）。 患者化療會導(dǎo)致營養(yǎng)不良、貧血，影響機(jī)體免疫力，嚴(yán)重?fù)p傷紅細(xì)胞，經(jīng)治療后貧血癥狀緩解后，其免疫功能也有所提升，可見兩種藥物聯(lián)合使用有助于加強(qiáng)免疫功能。 此外，治療后研究組患者的TRF、PA 水平以及Karnofsky 評分顯著高于對照組（P＜0.05）。 患者經(jīng)治療機(jī)體免疫提升、貧血癥狀得到改善，會在一定程度上提升食欲，增加機(jī)體營養(yǎng)攝入， 再加上重組人紅細(xì)胞生成素能糾正氨基酸代謝異常， 因此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用還能改善機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)和健康狀態(tài)。 此外該研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療未明顯增加不良反應(yīng)，治療安全性較高。

綜上所述， 益髓升血丸聯(lián)合重組人紅細(xì)胞生成素治療化療相關(guān)性貧血的療效顯著， 能改善患者營養(yǎng)狀況，提升免疫功能，且治療安全性較高。