溫膽湯加減方治療冠心病伴抑郁、焦慮臨床療效的Meta分析

陳品良，劉晴晴，蔡舒雅，楊忠奇，吳 輝，冼紹祥，袁天慧

冠心病是臨床常見心血管疾病，全球患病人數約1.1億人，年齡標化平均患病率為1 663/10萬(約為1.7%)，近十幾年來，冠心病死亡率在發達國家呈持續下降趨勢，而在低、中收入國家呈上升趨勢[1]。冠心病病人普遍存在焦慮、抑郁等情緒問題，而抑郁、焦慮又可以誘發、加重心血管疾病，形成惡性循環，并對其預后產生明顯影響[2-3]。研究顯示，冠心病病人伴抑郁癥的發生率為20%～35%，較正常人群明顯升高[4]。因此，在冠心病常規治療的同時，還應重視對抑郁、焦慮的治療，現代醫學多采用抗抑郁藥物與心理治療，但是抗抑郁藥物副作用較多，依從性相對較差。

溫膽湯源于南北朝時期的北周名醫姚僧垣所撰寫的《集驗方》。目前，臨床上常用的溫膽湯是以南宋醫家陳無擇《三因極一病證方論》中收錄的溫膽湯為基礎，其藥物組成為半夏、竹茹、枳實、陳皮、甘草、茯苓、生姜、大棗，主要功效是理氣化痰、和胃利膽，近年來廣泛應用于冠心病伴抑郁、焦慮的治療，臨床療效顯著，不良反應少。本研究運用 Meta分析，評價溫膽湯加減方對冠心病伴抑郁、焦慮的治療效果，為該病的治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法 計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、中國知網全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)，檢索時間為建庫至2019年7月15日。所有數據庫均采用主題檢索的方式，中文檢索詞為溫膽湯、溫膽片、冠心病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、缺血性心臟病、心絞痛、心肌梗死、急性冠脈綜合征、急性冠狀動脈綜合征、慢性冠脈病、經皮冠狀動脈介入治療、PCI、冠狀動脈旁路移植術、CABG、抑郁、焦慮等；英文檢索詞為Wendan decoction、Wendan tablets、coronary heart disease、CHD、coronary atherosclerotic heart disease、ischemic heart disease、angina pectoris、cardi、UA、myocardial infarction、NSTEMI、STEMI、acute coronary syndrome、ACS、chronic coronary artery disease、CAD、CIS、percutaneous coronary intervention、PCI、coronary artery bypass graft、CABG、depression、anxiety、melancholia等，根據不同數據庫的特征進行主題檢索及自由詞檢索。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合冠心病的診斷標準，且伴有抑郁或焦慮或二者皆有，年齡、性別、病程不限；②采用隨機對照試驗設計的中英文研究，無論是否采用盲法或分配隱藏；③對照組采用冠心病西醫常規治療，加心理治療或加中醫溫膽湯加減方治療或加西藥抗抑郁治療，治療組單獨采用溫膽湯加減方(溫膽湯、溫膽片、開心溫膽湯、加味溫膽湯、十味溫膽湯、十味溫膽湯合血府逐瘀湯等)治療，或在冠心病西醫常規治療基礎上加用溫膽湯加減方治療，或在對照組基礎上加用溫膽湯加減方治療；④文獻能夠提供可以轉化為比值比(OR)，或相對危險度(RR)，或均方差(MD)，或標準化均方差(SMD)的原始數據。

1.2.2 排除標準 ①非隨機對照試驗；②重復和無法獲取全文的文獻；③動物實驗；④與本研究目的不符、綜述、個人經驗總結類的文獻；⑤回顧性分析的文獻；⑥試驗設計存在明顯缺陷或錯誤的文獻。

1.3 資料提取 由2名研究者按照納入標準和排除標準獨立提取文獻資料，交叉核對，對于發生分歧的文獻通過討論解決，對于討論仍不能解決的文獻由第3位研究者協助解決。文獻提取的內容包括題目、作者、發表時間、樣本量、年齡、性別、治療時間、干預措施及結局指標。

1.4 質量評價 由2名研究者運用Cochrane偏倚風險評估工具對各研究進行質量評價，對于發生分歧的文獻通過討論解決，對于討論仍不能解決的文獻由第3位研究者協助解決。

1.5 統計學處理 對于可用結局指標的文獻，使用由Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計學分析。首先采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，若各研究間異質性較小(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型，根據異質性出現的原因，必要時進行亞組分析。若納入10個或以上研究時，采用漏斗圖評估發表偏倚。連續變量資料使用加權MD和95%置信區間(CI)表示，二分類資料用RR值和95%CI表示。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初檢得到相關文獻39篇，其中CNKI 12篇、萬方18篇、VIP 9篇，尚未檢測到溫膽湯加減方治療冠心病伴抑郁焦慮的英文文獻，剔除重復文獻17篇，根據納入和排除標準，最后納入文獻9篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征及方法學質量評價 納入的9篇文獻[5-13]，共包含病人761例，年齡40～79歲，其中試驗組380例，對照組381例。納入研究的基本特征詳見表1。Cochrane偏倚風險評估工具的質量評價結果詳見圖2、圖3，其中，在隨機序列的產生中應用隨機數字表法的研究有4項[6，9-11]，電腦隨機抽取法的研究有1項[13]，僅含有隨機字樣的研究有4項[5，7-8，12]；所有文獻隨機化隱藏的方法均不清楚；僅有1篇文獻[6]有盲法的應用；有1篇文獻[8]詳細描述了撤出與退出的數目和理由；其余文獻未見撤出與退出。

表1 所有納入研究文獻的基本信息

圖2 偏倚風險比例圖

圖3 偏倚風險總結圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 冠心病的心電圖療效 共有3項研究[6-7，9]報道了冠心病的心電圖療效，共涉及228例病人。各研究間異質性可接受(I2=33%，P=0.22)，采用固定效應模型進行合并分析，Meta分析結果顯示，試驗組心電圖療效優于對照組[RR=1.31，95%CI(1.14，1.50)，P=0.000 1]。詳見圖4。

圖4 兩組心電圖療效比較的森林圖

2.3.2 抑郁、焦慮評分改善情況 共有4項研究[7，9，11]報道了HAMD評分，共涉及340例病人，各研究間存在較大異質性(I2=95%，P<0.000 1)，采用隨機效應模型進行合并分析，Meta分析結果顯示，試驗組HAMD評分明顯低于對照組[MD=-4.59，95%CI(-6.87，-2.31)，P<0.000 1]，詳見圖5。共有5項研究[6-9,11]報道了HAMA評分，涉及381例病人，各研究間存在較大異質性(I2=60%，P=0.04)，采用隨機效應模型進行合并分析，Meta分析結果顯示，試驗組HAMA評分明顯低于對照組[MD=-3.94，95%CI(-4.89，-2.99)，P<0.000 01]，詳見圖6。共有3項研究[5，12-13]報道了SAS評分，涉及300例病人，各研究間異質性可接受(I2=0%，P=0.41)，采用固定效應模型進行合并分析，Meta分析結果顯示，試驗組SAS評分明顯低于對照組[MD=-11.86，95%CI(-13.54，-10.18)，P<0.000 01]，詳見圖7。

圖5 兩組治療后HAMD評分比較的森林圖

圖6 兩組治療后HAMA評分比較的森林圖

圖7 兩組治療后SAS評分比較的森林圖

2.3.3 生活質量改善情況 共有2項研究[7，11]報道了SF-36評分，涉及160例病人，各研究間異質性可接受(I2=37%，P=0.21)，采用固定效應模型進行合并分析，Meta分析結果顯示，試驗組SF-36評分明顯高于對照組[MD=8.53，95%CI(5.88，11.19)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組治療后SF-36評分比較的森林圖

2.4 不良反應 有5篇[5-6，9-11]未對用藥后的不良反應進行報道，有3篇[7，12-13]顯示未見用藥后的不良反應，有1篇[8]顯示少數受試者在服用溫膽片后出現胃部不適、嘔吐，人數占其納入試驗組病例數的6.7%。

2.5 溫膽湯加減方組成分析 根據9項研究中所列出的主要溫膽湯的組成，采用頻次計數分析顯示，陳皮9次，半夏(或法半夏、制半夏)9次，枳實7次，枳殼(或炒枳殼)2次，茯苓(或白茯苓)8次，茯神2次，甘草(或炙甘草)8次，竹茹6次，遠志6次，酸棗仁(或炒棗仁)6次，而舒肝解郁的柴胡、郁金均為3次。詳見表2。

表2 溫膽湯加減方組成分析

3 討 論

由Meta分析結果可知，聯用或單用溫膽湯加減方更能有效地改善冠心病病人心電圖情況，降低抑郁、焦慮評分，提高生活質量評分，在臨床冠心病伴抑郁、焦慮的治療中具有一定的應用價值。

在中醫學上，冠心病屬胸痹、心痛范疇，抑郁、焦慮屬郁病、臟躁、百合病范疇，二者有共同的病機為肝郁心虛、心神失養、痰瘀阻絡。其中，痰在其中起關鍵作用。首先，作為病理產物，痰是由于臟器功能失職，導致水液代謝障礙而產生的。水液代謝雖主要與肺、脾、腎、膀胱密切相關，但與心、肝亦有關系。心為君主之官，統領諸臟腑，心脈痹阻，心神失養，肺、脾、腎、膀胱功能必然受影響。肝主疏泄，調暢氣機，肝郁則疏失常，氣的升降出入障礙，則導致水液代謝失常，尤其是輸布排泄障礙。痰一旦形成后，又成為致病因素，阻礙氣血運行，影響臟腑氣機，惡性循環。若痰濁阻于心脈，則心脈痹阻不通；若痰在于肝，則肝失疏泄，氣機郁滯，推動著冠心病與抑郁、焦慮的形成。痰有重濁黏滯之性，致病往往病勢纏綿，難以速愈。溫膽湯原方八味藥中，有五辛、五溫，辛能發散行氣，溫能助陽散寒，有七味歸脾經、六味歸胃經、六味歸肺經，有六味藥有化痰作用，通過入生痰之源脾經和貯痰之器肺經，調節脾胃健運，從源頭減少痰的產生，調節肺的升發宣降祛除已產生之痰。溫膽湯中有半夏，燥濕化痰以祛痰濕；竹茹清熱化痰以除痰熱；陳皮、枳實理氣化痰以消痰痞；茯苓健脾滲濕以化脾虛所生之痰[14]。在此方基礎上，面對臨床復雜情況，進行辨證，適當加減，衍生出了溫膽片、開心溫膽湯、加味溫膽湯、十味溫膽湯、十味溫膽湯合血府逐瘀湯等溫膽湯加減方，因而可有效治療冠心病伴抑郁、焦慮。本次研究還發現，溫膽湯常與具有舒肝解郁的中藥柴胡、郁金、酸棗仁等藥物合用，增強原方的改善睡眠等作用。

目前，溫膽湯加減方治療冠心病伴抑郁、焦慮的研究，取得了一些進展，但開展的臨床研究仍比較少，可納入的相關文獻數量不多，且研究質量偏低，絕大多數研究對于盲法及盲法的實施等情況未具體描述，且臨床定位及證據不充分，多為小樣本、單中心的臨床研究，納入病例人群范圍過于寬泛，基礎治療等影響因素過多，較難獲得明確證據。因此，亟須開展嚴格的大樣本、隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的臨床試驗，來為溫膽湯加減方治療冠心病伴抑郁、焦慮的臨床療效提供更多數據支持。