葛酮通絡膠囊對缺血性腦卒中恢復期病人中醫(yī)證候改善的多中心隨機對照臨床研究

趙倩煜，劉運海，張金濤，唐榮華，劉路然，曹緒政，呂國雄，張繼華，魏洪濤，楊 淼，

腦梗死又稱缺血性腦卒中，占全部腦卒中發(fā)病率的60%～80%，嚴重危害人類健康，死亡率約為10%，而幸存者中50%存在中重度神經(jīng)功能缺損，25%的病人日常生活需依賴他人[1-2]。腦梗死的高、致殘率、高復發(fā)率及高致死率使其成為全球范圍內(nèi)導致死亡的第二大原因[3]。除此之外，腦梗死病人的日常護理、康復鍛煉產(chǎn)生的費用，對其家庭、社會造成沉重負擔[4]。對于急性腦梗死，靜脈注射阿替普酶、機械取栓等方式日漸成熟，已成為主要初始治療方式。而對于腦梗死恢復期的病人，西醫(yī)仍以藥物二級預防為主[5]。中醫(yī)認為腦梗死的發(fā)生屬風、火、痰、氣、虛、瘀六端，中風恢復期及后遺癥期的證型以血瘀、內(nèi)風、氣虛及陰虛證為主，而痰、瘀是造成缺血性腦卒中的主要病理基礎，因此，活血化瘀法是臨床最為常用的基本治法[6]。葛酮通絡膠囊由葛根總黃酮組成，主要功效為活血化瘀，用于缺血性中風中經(jīng)絡瘀血阻絡證。銀杏葉提取物片(金納多)具有清除自由基、改善腦循環(huán)等作用，一項系統(tǒng)評價表明，金納多可有效改善病人神經(jīng)功能缺損程度[7]。本試驗以金納多為陽性對照藥，觀察葛酮通絡膠囊治療缺血性腦卒中恢復期病人的臨床療效，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年9月—2017年10月于北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院等18所醫(yī)院就診的缺血性腦卒中恢復期病人493例，篩選脫落16例，最終納入分析477例，按2∶1∶1比例，隨機分為試驗組(237例)、陽性對照組(120例)、安慰劑組(120例)。試驗組，男149例，女88例，年齡(60.20±9.58)歲；陽性對照組，男82例，女38例，年齡(59.22±10.55)歲；安慰劑組，男74例，女46例，年齡(59.77±9.41)歲。研究期間，試驗組失訪25例，陽性對照組失訪10例，安慰劑組失訪7例，最終試驗組212例、陽性對照組110例、安慰劑組113例完成試驗。本試驗方案獲得各研究單位醫(yī)學倫理委員會批準(批件號：JDF-IRB-2015O1O503)，并在中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號：ChiCTR1800016667)，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準及中醫(yī)辨證標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 急性缺血性腦卒中診斷及分期標準，參照中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[8]及衛(wèi)生部疾病預防控制局、中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會2005年發(fā)布的《中國腦血管病防治指南》[9]。前循環(huán)腦梗死判斷標準參照牛津郡社區(qū)卒中研究分型(Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP)[10]。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標準 根據(jù)葛酮通絡膠囊的處方組成和功能主治，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]，選擇瘀血阻滯脈絡證作為觀察證型。主癥：半身不遂、口舌歪斜、舌強言謇或不語、偏身麻木；次癥：頭痛、頭暈、肢體疼痛、口唇紫暗、面色晦暗；舌脈象：舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、瘀點，脈沉澀。中風病診斷成立，兼見上述主癥2項、次癥1項，結(jié)合舌象、脈象即可確定入選。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合缺血性腦卒中的西醫(yī)診斷標準；②符合中醫(yī)瘀血阻絡證診斷；③起病時間2周至3個月；④年齡18～75歲；⑤首次發(fā)病或復發(fā)性腦卒中病人在本次疾病發(fā)作前已完全恢復；⑥入組前1個月未服用與試驗藥物作用相近的中藥、中成藥。

1.3.2 排除標準 ①既往半年內(nèi)有腦出血(含蛛網(wǎng)膜下隙出血)病史；②經(jīng)檢查證實由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、代謝障礙、風濕性心臟病、冠心病及其他心臟病合并心房顫動附壁血栓脫落而引起腦栓塞者；③合并其他影響肢體活動功能疾病等引起的肢體活動功能障礙可能影響神經(jīng)或功能檢查者；④合并有嚴重心、肺系統(tǒng)疾病；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥已知對本藥物成分過敏及過敏體質(zhì)者；⑦3個月內(nèi)參加其他臨床試驗的病人。

1.4 方法

1.4.1 分組方法及試驗要求 進行分層區(qū)組隨機化，運用SAS v9.4統(tǒng)計軟件按試驗組∶陽性對照組∶安慰劑組為2∶1∶1比例隨機產(chǎn)生數(shù)字表，由數(shù)字表產(chǎn)生分組代碼，并由研究者根據(jù)順序號依次納入受試者，最終確定分組情況。采用雙盲法、二級設盲，對醫(yī)生、病人和統(tǒng)計分析人員均實施盲法。試驗藥物與模擬劑藥物在劑型、顏色、味道方面均一致，模擬藥劑由淀粉和玉米糊精構(gòu)成。

1.4.2 樣本量估算 參考統(tǒng)計學的樣本含量估算要求，試驗組擬納入病例為200例[12]。根據(jù)試驗組∶陽性對照藥∶安慰劑組2∶1∶1的比例，陽性對照組納入100例，安慰劑組納入100例，考慮到20%的脫落，試驗組、陽性藥對照組、安慰劑組擬各納入240例、120例、120例，總例數(shù)為480例。

1.4.3 治療方案 試驗組給予葛酮通絡膠囊(安徽九方制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z20060439，生產(chǎn)批號：150501，藥物組成：葛根總黃酮，每粒0.25 g)每次2粒，每日2次，口服；銀杏葉提取物片模擬劑(安徽九方制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：150503，藥物組成：淀粉、玉米糊精，每片40 mg)每次2片，每日2次，口服。陽性對照組給予金納多(Dr.Willmar Schwabe GmbH & Co.KG生產(chǎn)，進口藥品注冊證號H20090296，生產(chǎn)批號：6420914、6601014，藥物組成：銀杏葉提取物片，每片40 mg)每次2片，每日2次，口服；葛酮通絡膠囊模擬劑(安徽九方制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：150502，藥物組成：淀粉、玉米糊精，每粒0.25 g)每次2粒，每日2次，口服。安慰劑組給予葛酮通絡膠囊模擬劑和銀杏葉提取物片模擬劑，每次2粒，每日2次，口服。共治療12周。除病人基礎用藥(如降壓藥、降糖藥等)方案不變外，研究期間禁止使用與試驗藥物作用相近的治療腦卒中的其他藥物。

1.5 觀測指標 記錄治療前及治療后第4周、第8周、第12周的癥狀積分。癥狀量化分級標準參照2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]中“中藥新藥治療中風病的臨床研究指導原則”制定。主癥包括上/下肢不遂、口舌歪斜、舌強言謇或不語、偏身麻木，按無癥狀計0分；患側(cè)上/下肢活動正常、力量稍差、肌力Ⅳ級或Ⅴ級，鼻唇溝淺、伸舌稍偏，表達困難、只可簡單交流，麻木較輕、感覺稍減退，屬輕度，計2分；患側(cè)上/下肢活動不利、受限，肌力Ⅱ級或Ⅲ級，患側(cè)口角低垂、伸舌略偏，幾個單字式的聯(lián)系需借助表情動作，麻木明顯、感覺減退，屬中度，計4分；患側(cè)上/下肢略動或不會動、肌力0級或Ⅰ級，口舌歪斜明顯，不能表達語言意思，麻木較重、感覺消失，屬重度，計6分。次癥包括頭痛、頭暈、肢體疼痛、口唇紫暗、面色晦暗，按無癥狀計0分；偶爾出現(xiàn)，程度輕微的頭痛頭暈，偶感肢體疼痛、疼痛不明顯，口唇微暗、面色晦暗略有光澤，屬輕度，計1分；經(jīng)常出現(xiàn)，尚可忍受的頭痛頭暈，時感肢體疼痛、疼痛不明顯，口唇發(fā)暗、面色晦暗無光澤，屬中度，計2分；頻繁出現(xiàn)，難以忍受的頭痛頭暈，肢體疼痛明顯，口唇紫暗、面色黧黑，屬重度，計3分。

1.6 療效評定標準

1.6.1 中醫(yī)證候療效評定標準 按照減分率計算：證候積分減少=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%。基本痊愈：證候積分減少>95%；顯效：證候積分減少70%～95%；有效：證候積分減少30%～69%；無效：證候積分減少<30%。總有效率=基本痊愈率+顯效率+有效率。

1.6.2 單項癥狀療效判定標準 痊愈：癥狀消失；顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)(單項積分減少2個級別)；有效：癥狀好轉(zhuǎn)(單項積分減少1個級別)；無效：癥狀無變化或加重。

2 結(jié) 果

2.1 3組一般資料比較 3組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組中醫(yī)癥狀積分比較 3組不同時間中醫(yī)癥狀積分經(jīng)重復測量方差分析顯示差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療12周，試驗組、陽性對照組中醫(yī)癥狀總積分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與安慰劑組比較，試驗組、陽性對照組治療后12周中醫(yī)癥狀總積分均降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組與陽性對照組中醫(yī)癥狀總積分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組中醫(yī)癥狀積分比較 () 單位：分

2.3 3組中醫(yī)證候療效比較 治療12周，試驗組、陽性對照組中醫(yī)證候總有效率均高于治療4周，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組、陽性對照組中醫(yī)證候總有效率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組與陽性對照組中醫(yī)證候總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 3組中醫(yī)證候療效比較 單位：例(%)

2.4 單項癥狀療效比較 治療12周，試驗組、陽性對照組上肢不遂、下肢不遂療效總有效率均高于治療4周，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組、陽性對照組上肢不遂、下肢不遂療效總有效率均高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組與陽性對照組上肢不遂、下肢不遂療效總有效率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。治療12周，試驗組、陽性對照組頭痛、肢體疼痛總有效率高于治療4周，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療12周，試驗組頭痛、肢體疼痛總有效率高于陽性對照組、安慰劑組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表4 3組治療后上肢不遂、下肢不遂療效比較 單位：例(%)

表5 3組治療后頭痛、肢體疼痛療效比較 單位：例(%)

3 討 論

中醫(yī)認為瘀血閉阻是貫穿缺血性中風病程始終的基本病機。因此，活血化瘀為缺血性中風基本治療大法[13]。《傷寒論》云：“項背強幾幾……葛根湯主之”，《中國藥典》也確定葛根具有通經(jīng)活絡的功效，由葛根單味藥制成的專治心絞痛的愈風寧心片已經(jīng)被《中國藥典》收錄。實驗表明，適當劑量的葛根素對神經(jīng)病理性痛具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，這就是葛根相關制劑能治療各類痛癥的基礎[14]。葛酮通絡膠囊是以中醫(yī)理論為指導研制的中成藥，主要成分為葛根總黃酮，是從豆科植物野葛或甘葛藤的塊根中提取得到的一種黃酮苷，具有擴張心腦血管、改善心肌收縮、降低心肌氧耗、促進微循環(huán)等作用[15]。動物實驗證明，葛根總黃酮對大鼠反復腦缺血所引起的腦組織Ca2+-ATP酶、超氧化物歧化酶(SOD)活性降低，Ca2+、丙二醛(MDA)含量升高所造成嚴重的腦水腫損傷均有顯著對抗作用，同時能降低腦氧耗量，顯著拮抗腦梗死對腦組織的各種損傷機制，呈現(xiàn)出明顯的神經(jīng)系統(tǒng)保護作用[16-17]。因此，葛酮通絡膠囊可用于缺血性中風中經(jīng)絡瘀血痹阻脈絡證的治療[18-20]。

本研究以金納多為陽性對照藥，金納多由德國Schwabe制藥公司生產(chǎn)，其主要有效成分為24%的銀杏總黃酮和6%的萜類，具有拮抗血小板活化因子、降血脂、抑制一氧化氮合酶、抑制谷氨酸毒性、保護線粒體、清除自由基、抑制細胞凋亡、抑制炎癥反應、保護神經(jīng)細胞等生理作用，主要用于腦部、周圍血流循環(huán)障礙，臨床多用以治療急慢性腦機能不全及其后遺癥、中風、注意力不集中、記憶力衰退、癡呆等[21-22]。

本研究探討葛酮通絡膠囊能否作為缺血性腦卒中病人恢復期的補充治療。從結(jié)果可知，治療12周后，試驗組與陽性對照組在中醫(yī)療效總有效率、中醫(yī)證候總積分改善及病人單一癥狀如上肢不遂、下肢不遂方面的療效差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而對于頭痛、肢體疼痛的改善率，試驗組優(yōu)于陽性對照組與安慰劑組。表明葛酮通絡膠囊與金納多均可改善病人中醫(yī)癥狀，提高中醫(yī)療效，而葛酮通絡膠囊在改善病人頭痛、肢體疼痛方面，效果更優(yōu)于金納多。

綜上所述，葛酮通絡膠囊可顯著改善病人整體癥狀，且在改善頭痛及肢體疼痛方面優(yōu)于金納多，可作為缺血性腦卒中病人恢復期的補充治療。