基于數據挖掘研究現代中醫治療癲癇的辨證用藥規律

袁斯遠，劉金民

癲癇是由多種病因引起的慢性腦部疾患，以腦部神經元過度放電所致的突然、反復和短暫的中樞神經系統功能失常為特征的一種疾病。癲癇是神經科常見疾病，全世界目前大約有7 000萬人罹患癲癇，其中大約90%的病人來自發展中國家，在我國約有 900萬例的癲癇病人[1-2]。由于癲癇病因病機復雜，尚缺乏確切的治愈方法。針對癲癇的治療目前主要是通過口服抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs，AEDs)來控制臨床發作。隨著第3代AEDs投入臨床使用，目前臨床上約有30 種AEDs。然而，由于AEDs的研發還是沿用以往的癲癇動物模型，新研發的AEDs藥效機制進展較少，因此，臨床上耐藥性癲癇產生率并沒有隨著新一代 AEDs的投入使用而有所下降。此外，由于癲癇需要長期的藥物治療，AEDs常出現讓病人難以耐受的毒副作用，而制約病人選擇有效的抗癇方案。研究顯示，托吡酯與丙戊酸鈉的長期使用會影響病人的認知功能[3-6]。卡馬西平與奧卡西平在上市后均有致骨代謝異常的報道[7-8]。大量臨床報道證實了中醫藥治療癲癇對控制癲癇發作及改善癲癇伴發癥狀有良好的療效，但尚缺乏統一標準及規范化研究。本研究依據循證醫學原理，對近20年以中藥復方治療癲癇的現代文獻進行研究，分析總結癲癇的中醫辨證用藥規律，以期為癲癇的中醫藥治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“癲癇”或“癇病”“中醫”或“中醫藥”為檢索詞在中國知網(CNKI)數據庫、萬方數據庫進行主題檢索，檢索時限為2000年1月1日—2020年8月1日，納入其中可獲得全文者。

1.1.1 文獻納入標準 ①中醫藥治療癲癇、癇病的臨床研究文獻；②中藥主方有完整及明確的藥物組成；③重復發表或同一研究以不同角度發表的多篇文獻而治療藥物相同者，取最近1篇；④中醫藥治療療效確切的文獻。

1.1.2 文獻排除標準 ①綜述、基礎實驗類文獻、個案報道、專家經驗、病例分析；②僅有自擬處方方名，無具體藥物組成，或者藥物列舉不全只舉例幾味中藥的文獻；③治療方法中不包含中藥處方的文獻，如只包含針灸、灸法、砭石以及其他中醫外治法治療癲癇的文獻；④治療后對照組與治療組藥效比較差異無統計學意義的文獻。

1.2 數據處理

1.2.1 中藥名稱規范化 參照全國高等教育中醫藥院校規劃教材《中藥學》[9]和《中藥大辭典》[10]進行中藥名稱的規范。考慮到因醫家地域或者習慣的區別，同一種藥經常出現名稱不一致的問題，為方便數據處理，本研究對中藥名稱規范化說明如下：①中藥名稱主要從別名、錯別字、省略詞等方面做出統一規范；②表示道地藥材的附加名均使用原名。部分中藥名稱規范化結果詳見表1。

表1 部分中藥名稱規范化

1.2.2 數據管理 使用Excel 2010對所有數據進行錄入，完成審核后將Excel文件上傳至古今醫案云平臺(V2.2.2)。

1.2.3 數據分析 采用古今醫案云平臺(V2.2.2)中的數據分析與挖掘功能模塊進行分析。分析包括藥物、證素頻次分析，藥物關聯分析，藥對角藥分析，聚類分析，藥物功效歸經分析等，從而實現以頻次分析為顯性規律分析及以藥物關聯分析、藥對角藥分析和藥物功效歸經分析為核心的隱性規律挖掘。

2 結 果

2.1 方劑錄入情況 通過初篩和按照標準排除之后，共收錄中醫藥治療癲癇的臨床研究127項，錄入治療癲癇的中醫處方133首，涉及中藥197味，所有藥物累計使用頻次為1 872次。

2.2 藥物類別分析 按藥物類別統計，共涉及19個類別。各類別藥物總頻次前3位的藥物分別為：平肝熄風藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥；各類別藥物平均頻次前3位的藥物分別為：開竅藥、平肝息風藥、化痰止咳平喘藥。詳見表2。

表2 癲癇處方藥物類別分析

2.3 單味藥物頻次、頻率統計 涉及197味中藥，平均頻次約為9次，使用頻次≤9次的中藥共148味(391次)，占20.9%，頻次>9次的中藥49味(1 481次)，占79.1%。出現頻次>平均頻次的癲癇藥物頻次分布詳見表3。其中用藥頻次排名前5位的高頻藥物分別為石菖蒲、膽南星、半夏、全蝎、天麻。

表3 平均頻次>9次的癲癇藥物分布 (n=133)

2.4 高頻藥對統計 按藥對共現頻次由高到低排序，獲得共現頻次>30次的藥對27對，頻次前3位依次為“石菖蒲、膽南星”“半夏、石菖蒲”“全蝎、石菖蒲”。共現頻次>30 次的藥對詳見表4、圖1。

表4 共現頻次>30次的藥對

圖1 共現頻次>25次的藥物組合圖

2.5 高頻角藥統計 按角藥共現頻次由高到低排序，獲得共現頻次>25次的角藥17組別，前3位依次為“膽南星、全蝎、石菖蒲”“半夏、膽南星、石菖蒲”“茯苓、石菖蒲、半夏”。共現頻次>25 次的藥物組合詳見表5、圖1。

表5 共現頻次>25次的角藥

2.6 藥物關聯分析 對133 首處方進行組方規律分析，置信度表示前者出現時，后者出現的概率；支持度表示兩者同時出現的概率。如遠志-石菖蒲置信度為0.97，表示遠志出現時，石菖蒲的出現概率為97%；遠志-石菖蒲的支持度為0.27，表示遠志和石菖蒲同時出現的概率為 27%。設置置信度>0.8、支持度>0.2，得到不同藥物組合的關聯規則20條。詳見表6。

表6 藥物關聯規則分析

2.7 藥物功效統計 對133首方劑中的藥物進行功效分析，功效頻次前5位分別為息風定驚、平抑肝陽、清熱化痰、息風止痙、祛風通絡。詳見表7。

表7 藥物功效統計前10位 單位：次

2.8 藥物歸經統計 對133首方劑中的藥物進行歸經分析，發現藥物歸經以肝、脾、肺、心為主。詳見表8、圖2。

表8 藥物歸經統計 單位：次

圖2 藥物歸經頻次雷達圖

2.9 藥物聚類分析 對使用頻次在前20位的藥物進行聚類分析，得到聚類分析圖與潛在分組表。詳見表9、圖3。

表9 基于聚類分析的潛在分組

圖3 頻次排名前20位中藥聚類分析圖

2.10 證素頻次、頻率分析 本研究錄入的127項中醫藥治療癲癇的臨床研究中有117項涉及病位與病性辨證，共涉及6個病位證素(肝、脾、心、腦、腎、肺)和9個病性證素(風、痰、火、氣、瘀、虛、驚、食、毒)。

2.10.1 病位證素頻次、頻率分析 癲癇病位證素累計頻次210次，癲癇病位證素平均頻次為35次，其中頻次較高的病位證素為肝、心與脾。詳見表10。

表10 癲癇病位證素頻次分布 (n=210)

2.10.2 病性證素頻次、頻率分析 癲癇病性證素頻次總共累計350次，癲癇病性證素頻次分布詳見表11。癲癇病性證素平均頻次為38.8次，因此，頻次較高的病性證素為痰與風。

表11 癲癇病性證素頻次分布 (n=350)

3 討 論

數據挖掘是以文獻為載體，以統計學分析為基礎，為各個學科服務的一門專業學科[11]。中醫藥領域醫家眾多且各有特色，治療上強調辨證論治，用藥上注重三因制宜，造成了中醫藥的傳承、研習不便，數據挖掘技術能夠提供相關的技術支持，有助于從大量的文獻中提取核心精華并將其做到相對規范，為中醫學的臨床應用以及發展提供更多可能。古今醫案云平臺是中國中醫科學院中醫藥信息研究所研發的集大數據分析、云計算等應用模式為一體的綜合性軟件，為名醫傳承與經驗總結中的方法學問題提供技術便利。

研究結果顯示，在133首治療癲癇的處方中，共涉及中藥197味，涉及中藥類別19種，中藥類別平均使用頻次排在第1位的為開竅藥。開竅藥類中藥僅含3種，分別為石菖蒲、麝香與冰片，石菖蒲使用頻次占據整個開竅藥的89.91%(98/109)，這與單味藥物頻次、頻率分析所得到的結果一致。單味藥物頻次、頻率分析顯示，錄入的197味中藥中，使用頻次與頻率排第1位的中藥為石菖蒲(頻次為98次，頻率為73.7%)，表明開竅醒神法在癲癇的治療中有重要作用。使用平均頻次排在前3位的中藥類別還有平肝息風藥與化痰止咳平喘藥；使用頻次排在前10位的中藥還有膽南星、半夏、全蝎、天麻、僵蠶、甘草、茯苓、川芎、陳皮，可見單味藥物使用頻次排在前10位的中藥有8味為平肝息風藥與化痰止咳平喘藥。癲癇證素挖掘發現癲癇的主要病性證素為痰與風，主要的病位證素為肝、心與脾。對133首方劑中的藥物進行功效分析發現，功效頻次前5位分別為息風定驚、平抑肝陽、清熱化痰、息風止痙、祛風通絡，藥物歸經以肝、脾以及心經為主。由此可見，現代醫家在癲癇治療中重視風與痰等病理因素，臟腑辨證時兼顧肝、心、脾三臟，化痰開竅、息風止痙為基本的治則治法，體現了中醫法隨證立的辨證論治指導思想。

方從法出，通過藥對分析、藥物關聯分析以及藥物聚類分析，可以挖掘出現代中醫治療癲癇的組方遣藥特點。數據挖掘發現治療癲癇最常用的中藥藥對有：“石菖蒲、膽南星”“半夏、石菖蒲”“全蝎、石菖蒲”“全蝎、膽南星”“半夏、膽南星”，最常用的中藥角藥為：“膽南星、全蝎、石菖蒲”“半夏、膽南星、石菖蒲”“茯苓、石菖蒲、半夏”“甘草、膽南星、石菖蒲”“半夏、甘草、石菖蒲”；其中高頻藥對與角藥皆以配伍石菖蒲為主。石菖蒲首載于《神農本草經》，辛、溫，歸心、肝經。石菖蒲的作用最主要的是開竅，而開竅又主要是因為能宣濕化痰，如《本草從新》中記載：“辛苦而溫，芳香而散，開心孔，利九竅，明耳目，發聲音，逐痰消積”。故息風止痙藥如全蝎、蜈蚣之屬與之相伍，取化痰開竅之功，恰中癲癇風痰的病性證素以及心肝的病位證素。健脾燥濕化痰藥如陳皮、茯苓、半夏、膽南星之流與之相伍，取石菖蒲入心經開竅醒神之能。誠如《重慶堂隨筆》中所載：“石菖蒲舒心氣、暢心神、怡心情、益心志，妙藥也……故清解藥用之，賴以祛痰穢之濁而衛宮城，滋養藥用之，借以宣心思之結而通神明”。聚類分析可以得出，第1組：石菖蒲、膽南星、甘草、半夏、茯苓、陳皮為滌痰湯的主要組成藥物。滌痰湯源自明代王肯堂《證治準繩》，由導痰湯與二陳湯化裁而來，具有祛濕豁痰開竅、息風鎮驚止痙之功。第2組：天麻、僵蠶、全蝎、蜈蚣為五虎追風散的主要組成藥物，五虎追風散出自《晉南史全恩家傳方》，具祛風痰、止痙抽之功。

綜上所述，癲癇發病的致病因素主要為痰與風，主要病位在肝、心與脾，主要治則治法為化痰開竅醒神、息風止痙鎮驚。組方多選擇石菖蒲、膽南星、半夏、全蝎、蜈蚣、天麻、僵蠶、甘草、茯苓、川芎、陳皮等化痰開竅、息風止痙之品。滌痰湯方與五虎追風散方常化裁用于癲癇的治療。