非瓣膜性心房顫動病人華法林抗凝依從性的影響因素及其與缺血性腦卒中嚴重程度的相關性

王三剛，陳亞垚，彭 浩，王小革，汪銀銀，熊李陽，姚 陳

心房顫動(atrial fibrillation，AF)即心臟電系統障礙導致心房呈現無效收縮及無序激動的房性節律，是臨床上最常見的持續性心律失常[1]。缺血性腦卒中是心房顫動最危險的并發癥之一，據流行病學資料統計，我國心房顫動患病率為0.77%，后期并發缺血性腦卒中的發生率可達5%，且在非瓣膜性心房顫動(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)病人中其年發生率是非心房顫動病人的3～5倍[2]。對NVAF病人的腦卒中二級預防，抗凝強度國際標準化比值(international normalized ratio，INR)監測下口服以華法林為代表的抗凝藥物具有可觀療效，腦卒中風險可有效降低60%～70%[3-4]。但在抗凝治療的實際運用中，由于華法林的治療窗局限、服用劑量的個體化差異、藥食物間的交叉反應、頻繁的INR復查、臨床抗凝治療的應用不足、病人對抗凝必要性的認知欠缺等不確定因素的存在，我國NVAF病人華法林抗凝的總體治療率及用藥依從性并不高，極大地增加了NVAF病人罹患缺血性腦卒中的風險，且與之相關的腦卒中嚴重程度及其復發率亦受影響[5-6]。本研究探討NVAF病人華法林抗凝依從性的影響因素及與缺血性腦卒中嚴重程度的相關性，以期為臨床NVAF病人華法林抗凝治療依從性的改善以及安全有效性管理提供相關參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月—2019年1月于安徽省滁州市第一人民醫院接受華法林抗凝治療的119例NVAF病人的資料，所有病人隨訪時間均為2年。其中男68例，女51例，年齡41～83(59.87±11.64)歲。

1.2 納入、排除、剔除及脫落標準

1.2.1 納入標準 ①符合《2017 ACC非瓣膜病房顫患者圍手術期抗凝管理決策的專家共識》[7]中關于NVAF的診斷標準，經心電圖及超聲檢查確診為NVAF者；②并發缺血性腦卒中的病人，診斷標準參考2018年版《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]；③經心房顫動血栓發生危險度評分系統[congestive heart failure，hypertension，age≥75(doubled)，diabetes，stroke(doubled)，vascular disease，age 65～74，and sex category(female)，CHA2DS2-VASc，其中男性評分≥2分，女性評分≥3分提示存在腦卒中風險]及心房顫動出血評分系統(hypertension，abnormal renal and liver function，stroke，bleeding，labile INRs，elderly，drugs or alcohol，HAS-BLED，評分≥3分提示存在高危出血風險)評估滿足華法林抗凝指證者[9-10]。

1.2.2 排除標準 伴其他如瓣膜病、血栓栓塞性疾病等需要華法林治療的疾病；妊娠期或哺乳期婦女；有出血病史者；伴其他嚴重并發癥或重要臟器病變者；伴精神或意識障礙，溝通交流困難者；近3個月已加入其他研究或已接受其他抗凝治療者。

1.2.3 剔除及脫落標準 各種原因導致隨訪過程中失聯者，本研究有4例男性、5例女性病人在隨訪過程中出現電話無人接聽或是空號的情況，隨訪實際有效病例數110例。

1.3 研究方法 ①基線資料收集：通過電子病歷收集所有病人的基線資料，包括性別、年齡、學歷、居住地、婚姻、吸煙史、飲酒史、合并癥種數、合并癥用藥種數、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分等，建立個人健康隨訪檔案。②依從性調查：末次隨訪時，采取Morisky用藥依從性量表(Morisky Medication Adherence Scale，MMAS)-8評估所有病人華法林抗凝治療的依從性，MMAS-8共8個題項，滿分8分，問題1～4與6～7回答“是”為0分、“否”為1分，問題8回答“總是”“經常” “有時”“偶爾”“從不/幾乎不”分別計0.00分、0.25分、0.50分、0.75分、1.00分，問題5為反向計分，回答“是”為1分、“否”為0分，評分越高依從性越好。本研究根據MMAS-8評分情況將病人分為依從性好組(評分>6分)與依從性差組(評分≤6分)，其中，依從性好組49例，依從性差組61例。③終點事件調查：末次隨訪時，統計依從性好組與依從性差組發生缺血性腦卒中、出血性事件及死亡的例數。④缺血性腦卒中嚴重程度調查：采用腦卒中病人神經功能缺損程度分級量表(NIHSS)評估所有發生缺血性腦卒中病人的腦卒中嚴重程度，NIHSS量表為42分滿分制，得分越高腦卒中程度越重，具體為：正常為0～1分；輕度腦卒中/小卒中為2～4分；中度腦卒中為5～15分；中重度腦卒中為16～20分；重度腦卒中為21～42分。

2 結 果

2.1 基線資料與MMAS-8評分情況 隨訪總病例數119例，實際有效病例數110例，隨訪有效率為92.44%。110例病人MMAS-8評分(6.49±1.64)分，其中依從性好組49例(44.55%)，依從性差組61例(55.45%)。詳見表1。

表1 110例病人基線資料與MMAS-8評分情況

2.2 影響華法林抗凝依從性的單因素分析 單因素分析顯示：年齡、學歷、居住地、合并癥、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分均是NVAF病人華法林抗凝依從性的影響因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 影響華法林抗凝依從性的單因素分析

2.3 影響華法林抗凝依從性的多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析顯示：學歷、居住地、合并癥、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分均是NVAF病人華法林抗凝依從性的獨立影響因素(P<0.05)。詳見表3。

表3 影響華法林抗凝依從性的多因素Logistic回歸分析

2.4 兩組終點事件比較 依從性好組缺血性腦卒中的發生率較依從性差組低，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組出血性事件及死亡發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。其中依從性差組有2例病人因腦卒中死亡，其他均為非血栓栓塞及出血性事件死亡。詳見表4。

表4 兩組終點事件比較 單位：例(%)

2.5 華法林抗凝依從性與缺血性腦卒中嚴重程度的相關性 依從性好組3例病人發生的腦卒中類型均為輕度腦卒中/小卒中，依從性差組12例病人發生的腦卒中類型均為中度及以上腦卒中，詳見表5。Pearson相關分析顯示：NVAF病人華法林抗凝依從性(MMAS-8評分)與缺血性腦卒中嚴重程度(NIHSS評分)呈負相關(r=-0.791，P<0.001)。

表5 15例缺血性腦卒中病人MMAS-8評分與NIHSS評分情況 單位：分

3 討 論

NVAF作為21世紀心血管流行病中的一員“新貴”，已成為威脅國民生命安全的一項重大公共衛生問題，該病多發于有器質性心臟病的中老年人，且其患病率隨年齡增長呈上升趨勢[11]。NVAF發生后，最嚴重的并發癥即腦卒中等血栓栓塞事件。據統計，13%～26%的缺血性腦卒中與NVAF直接相關，對于80歲以上的高齡病人，心房顫動更是并發缺血性腦卒中的高危影響原因[12]。目前，國際公認將INR控制在2.0～3.0，抗凝藥物治療是預防NVAF病人并發缺血性腦卒中的最成功方法，其中最為常見的口服抗凝藥即維生素K拮抗劑-華法林[13]。調查研究顯示，我國NVAF病人的服藥率極低，且在有限的服藥人群中，持續INR監測及INR值達標的更為少數，腦卒中患病率高而抗凝治療率低，已成為我國心房顫動病人的新特點[14]。

近年來，隨著CHA2DS2-VASc及HAS-BLED等心房顫動血栓及出血風險分層評分工具的廣泛應用，華法林抗凝治療前即可對NVAF病人并發缺血性腦卒中及出血性轉化的危險度進行識別，不僅利于華法林抗凝不良事件的糾正，亦在一定程度上增強了臨床使用華法林抗凝治療的信心[15]。本研究對119例接受華法林抗凝治療的NVAF病人進行為期2年的隨訪管理，結果顯示，110例有效隨訪病人MMAS-8平均分為(6.49±1.64)分，與于琦等[15]研究中MMAS-8得分(6.54±1.61)分相似，其中依從性好組僅49例(44.55%)，總體依從性較差。本研究多因素Logistic回歸分析顯示學歷、居住地、合并癥、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分均是NVAF病人華法林抗凝依從性的獨立影響因素。分析原因：在學歷上，病人文化水平越高，對華法林抗凝、個體化用藥及定期INR監測必要性的理解度愈高，故而抗凝的主觀能動性愈大；在居住地上，相較于通訊和醫療設備還不是很完備的農村，城鎮居民在定期監測、醫患互動及相關知識普及度上可能更占優勢；在合并癥種數方面，NVAF病人大多合并三高(高血壓、高血糖、高血脂)、心腦血管及肝、腎等方面的基礎疾病，個體化差異大，對華法林用藥后血藥濃度的影響較大，部分病人可能出現中途停藥或換藥情況；對于CHA2DS2-VASc評分≥3分，HAS-BLED評分≥3分者，在高腦卒中風險的危機下，懼于出血性轉化事件，其服藥意識可能更強，這與陳文文等[16]研究結果有所出入，日后還需更多臨床研究佐證[17]。

本研究依從性好組缺血性腦卒中發生率較依從性差組低，依從性好組腦卒中程度較依從性差組低，且Pearson相關分析顯示，NVAF病人華法林抗凝依從性與缺血性腦卒中嚴重程度呈負相關，說明積極、有效的華法林抗凝治療有利于有效降低缺血性腦卒中嚴重程度，與曹振忠等[18]觀點一致。雖陳健佳等[19-20]研究發現，華法林抗凝獲益時，出血風險相應上升，加上種族、遺傳、體重及飲食結構等差異，國人INR超過2.5后出血性事件較前增加，但實際上，只要嚴格遵照相關指南、正確掌握適應證、動態評估栓塞及出血風險、嚴密監測凝血功能，病人華法林抗凝治療的獲益遠超其風險。本研究中依從性好組與依從性差組在出血性事件及死亡發生率比較，差異均無統計學意義，與李海霞等[21]研究結果不一致。分析原因：本研究所納樣本數量有限，且年齡分布差異大，并未將樣本對象限定于高齡病人，可能對結果有所影響。自本研究抗凝管理體系及個人隨訪系統建立以來，得到越來越多醫務人員及病人認可，隨著參與隨訪管理病人數量的增加，更多不同年齡段樣本的納入將有利于對華法林抗凝依從性與不同終點事件相關性的更深一步探究。

綜上所述，多因素導致NVAF病人華法林抗凝依從性較差，臨床還需加強對NVAF病人華法林抗凝治療的監督管理，提高NVAF病人口服華法林的依從性，減少缺血性腦卒中損害，改善其預后。