健脾益腎舉陷湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療脾腎虧虛型重癥肌無力的療效觀察

李勝男，羅利俊，魏東生，楊 潔，劉 睿

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體等多種抗體介導、細胞免疫依賴及補體共同參與，導致神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體損傷，神經(jīng)-肌肉接頭間乙酰膽堿傳遞障礙，致使骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病[1]。其發(fā)病不僅與自身免疫系統(tǒng)的缺陷和先天遺傳基因相關(guān)，也與外界感染、環(huán)境和藥物、情緒等各種因素有關(guān)[2]。重癥肌無力病人常表現(xiàn)出部分或全身骨骼肌無力、波動性、易疲勞性等癥狀，病情嚴重甚至出現(xiàn)呼吸困難，可威脅病人生命安全[3]。目前臨床常應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療該病。膽堿酯酶抑制劑作為重癥肌無力的一線治療藥物，可以通過抑制膽堿酯酶活性控制肌無力癥狀，但不能有效遏制疾病的發(fā)展進程。糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用在一定程度上能有效抑制疾病進展，但無法完全避免其嚴重的不良反應(yīng)。隨著現(xiàn)代臨床醫(yī)學的不斷發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合治療疾病成為臨床上的重要治療方法。本研究旨在觀察健脾益腎舉陷湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療脾腎虧虛型重癥肌無力病人的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2020年1月在武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診及住院治療的重癥肌無力病人70例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組與試驗組，每組35例。兩組予以不同治療方案，并按時進行隨訪。按剔除標準剔除8例，其中失訪3例，危象2例，藥物過敏者1例，合并重大疾病2例。最終納入62例，對照組34例，男15例，女19例；年齡(58.52±13.96)歲；病程(8.97±10.88)年；分型：Ⅰ型14例，ⅡA型7例，ⅡB型13例。試驗組28例，男8例，女20例；年齡(65.20±10.70)歲；病程(7.32±6.23)年；分型：Ⅰ型6例，ⅡA型3例，ⅡB型19例。兩組病人一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。入選病人均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015》[1]制定的重癥肌無力診斷標準。中醫(yī)診斷參照《基于專家共識法的重癥肌無力中醫(yī)證候篩選研究》[4]及《中醫(yī)內(nèi)科學》[5]的脾腎虧虛型重癥肌無力診斷標準。肢體筋脈弛緩不收、肌肉軟弱無力。主癥：瞼廢、斜視、四肢痿軟無力、吞咽無力、咀嚼無力、言語謇塞、呼吸困難等；次癥：納差、乏力、胸悶、氣短、腹脹、腰膝酸軟、大便溏薄或口燥咽干等；舌脈象：舌質(zhì)淡，舌體胖大或邊有齒痕，苔薄白，脈沉或細弱。滿足主癥2項、次癥2項即可診斷，舌脈象輔助診斷。

1.3 納入與排除標準 納入標準：同時符合西醫(yī)診斷標準與中醫(yī)診斷標準，年齡18～80歲。排除標準：對本試驗藥物過敏者；合并其他重大疾病或心、腦、肝、腎功能嚴重損害者；有精神病史者；近半年內(nèi)出現(xiàn)肌無力危象、膽堿能危象者；妊娠期或哺乳期婦女；近半年內(nèi)參加過其他相關(guān)臨床研究者。

1.4 剔除標準 出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)或患有其他嚴重疾病，不宜繼續(xù)接受治療者；不配合治療，不能按時、按規(guī)定用藥，影響療效及安全性判斷者；不明原因的脫落或失訪者；出現(xiàn)重癥肌無力危象。

1.5 治療方法 對照組采取常規(guī)西藥治療，可在口服膽堿酯酶抑制劑(溴吡斯的明)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，具體用藥方案依據(jù)病情調(diào)整。試驗組在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用本團隊自擬方健脾益腎舉陷湯，組方：黃芪60 g，黨參15 g，白術(shù)10 g，升麻、柴胡各6 g，當歸15 g，陳皮6 g，熟地15 g，山藥20 g，棗皮10 g，菟絲子15 g，枸杞子15 g，杜仲18 g，續(xù)斷15 g，甘草6 g，鹿角膠6 g。隨證加減。兩組均以1個月為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 臨床絕對評分 臨床絕對評分法包括上瞼無力、上瞼疲勞試驗、眼球水平活動受限、上肢疲勞試驗、下肢疲勞試驗、面肌無力、咀嚼及吞咽功能、呼吸肌功能8個評分維度，共60分，分值越高則癥狀越重[6]。

1.6.2 臨床相對記分療效 臨床相對記分=(治療前臨床絕對評分-治療后臨床絕對評分)/治療前臨床絕對評分×100%，其中，95%～100%為痊愈；80%～<95%為基本痊愈；50%～<80%為有效；25%～<50%為好轉(zhuǎn)；<25%為無效[6]。

1.6.3 中醫(yī)證候積分 中醫(yī)證候積分包括眼瞼下垂、斜視、眼球活動受限或遲滯、肢體困重或瘺軟無力、言語謇澀、抬頸無力、咀嚼困難或飲水反嗆、呼吸困難、納差、胸悶氣短、腹脹、腰膝酸軟、大便溏薄、口燥咽干14項，每項包括完全正常(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)4個等級，共42分，分值越高則狀態(tài)越嚴重[4-5，7]。

1.6.4 中醫(yī)證候療效 療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%，其中，<100%為痊愈；67%～100%為顯效；33%～66%為好轉(zhuǎn)；<33%為無效[8]。

1.6.5 不良反應(yīng) 詳細觀察并記錄治療中的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床絕對評分比較 兩組治療后臨床絕對評分較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組治療后臨床絕對評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床絕對評分比較() 單位：分

2.2 兩組臨床相對記分療效比較 兩組臨床相對記分療效比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且試驗組臨床相對記分療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床相對記分療效比較 單位：例(%)

2.3 兩組中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組病人中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組中醫(yī)證候積分均降低，且試驗組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較() 單位：分

2.4 兩組中醫(yī)證候療效比較 治療后，試驗組中醫(yī)證候療效總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組中醫(yī)證候療效比較 單位：例(%)

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 治療期間無死亡病例，對照組出現(xiàn)惡心嘔吐1例，腹痛腹瀉1例；試驗組出現(xiàn)肝功能不良(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高)1例，腎功能不良(肌酐、尿素氮輕度升高)1例，經(jīng)對癥處理后不良反應(yīng)消失。

3 討 論

重癥肌無力屬中醫(yī)學“痿證”范疇，最早見于《內(nèi)經(jīng)》。《素問·痿論》曰：“治痿者獨取陽明何也……各補其滎而通其俞，調(diào)其虛實，和其逆順”“陽明虛，則宗筋縱”，提出了痿證的主要治療原則是獨取陽明，“陽明者，五臟六腑之海”。痿證的形成，陽明虧虛是其根本原因，若陽明不足，四肢百骸不能得以濡養(yǎng)則四肢痿弱不用，陽明即指脾胃腸等臟腑，陽明屬胃，為水谷之海，同時腎為后天之本，化生水谷精微，內(nèi)濡臟腑，外榮四肢，故病之本在脾腎，治療以培補脾腎為主[9-10]。五臟病變，皆能致痿，可相互傳變。內(nèi)傷治病，同時外感溫毒、濕熱之邪，可表現(xiàn)為本虛標實之候。痿證按證型可分為3型：肺熱津傷證、濕熱浸淫證、脾腎虧虛證。本研究以脾腎虧虛型重癥肌無力病人為研究對象，組方選藥重視補益脾腎。

健脾益腎舉陷湯是依據(jù)《內(nèi)外傷辨惑論》《景岳全書》選用補中益氣湯合左歸丸加減方而來。方中重用黃芪，以大補中氣，黃芪味甘微溫，既益中氣又補肺氣；配伍黨參、白術(shù)、甘草補氣健脾；輔以當歸以補血活血；佐以升麻，以升提下陷之中氣；同時輔以熟地、山藥、棗皮、菟絲子、枸杞子、杜仲、續(xù)斷及鹿角膠共奏滋補腎元、填精補髓、強筋健骨之功效。當歸養(yǎng)血補肝，與補腎之品相合，共補精血；配少量陳皮理氣和胃，使諸藥補而不滯；甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用，補脾腎，壯筋骨，補氣養(yǎng)血，氣虛得補，氣陷得升則痿病諸癥自愈[11]。因此，本研究選取健脾益腎舉陷湯治療肝腎虧虛型重癥肌無力，觀察對比健脾益腎舉陷湯的臨床療效。

健脾益腎舉陷湯的源方補中益氣湯可有效調(diào)節(jié)機體免疫功能，糾正異常免疫應(yīng)答，促使機體內(nèi)細胞活性增強，提升機體新陳代謝，升高氣虛者外周血T細胞，提高自然殺傷細胞活性和血清免疫球蛋白G(IgG)水平[12-13]。方中重用黃芪能促進機體神經(jīng)肌肉接頭新生軸突的形成，增加突觸小泡產(chǎn)生，解除重癥肌無力病人神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙[14]。補氣藥黨參所含黨參總皂苷對細胞免疫、體液免疫和非特異性免疫的調(diào)節(jié)功能有增強作用；黨參多糖作為天然免疫調(diào)節(jié)劑，能維持小鼠T細胞平衡；兩種果膠型多糖RCAP-1和RCAP-2同樣具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用[15]。補血藥當歸所含多糖對致衰劑損壞大鼠胸腺結(jié)構(gòu)與正常機能起到很好的防護作用[16]。所以，健脾益腎舉陷湯可能同樣具有以上調(diào)節(jié)機體免疫功能、糾正異常免疫應(yīng)答功能的療效，從而在重癥肌無力的治療中發(fā)揮作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后，試驗組臨床相對記分療效、中醫(yī)證候積分及中醫(yī)證候療效總有效率均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；說明健脾益腎舉陷湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療脾腎虧虛型重癥肌無力是一種療效明確的治療手段。且兩種治療方案的不良事件發(fā)生率均較低。健脾益腎舉陷湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療療效顯著，可能與其調(diào)理脾胃、提升陽氣，增強免疫調(diào)節(jié)和胸腺保護作用有關(guān)。本研究不足之處在于未按病情嚴重程度分組比較，導致兩組治療前的病情嚴重程度基礎(chǔ)評分存在偏差，致治療前數(shù)據(jù)可比性欠佳。尚需進一步研究健脾益腎舉陷湯治療重癥肌無力的藥理作用機制，更好的發(fā)揮中醫(yī)、中藥優(yōu)勢。