杭州基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與對策研究

□文／ 楊 瑾 潘 揚 杭州市科技信息研究院

基因編輯技術(shù)是革命性的前沿科技，特別是CRISPR 技術(shù)于2012 年被發(fā)現(xiàn)后，不少國家將基因編輯技術(shù)列為新興、顛覆性技術(shù)，全球紛紛掀起研發(fā)熱潮。基因編輯技術(shù)在農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域擁有廣闊的應(yīng)用空間，可以帶來巨大的社會價值與經(jīng)濟價值。

基因編輯技術(shù)的誕生與內(nèi)涵

2020 年，開發(fā)CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)的兩位女科學(xué)家埃曼紐爾·卡彭蒂耶和詹妮弗·杜德納獲得諾貝爾化學(xué)獎。

基因編輯，又稱基因組編輯或基因組工程，是一種能比較精確地能對生物體基因組特定目標基因進行修飾的新興基因工程技術(shù)。目前主流的基因編輯技術(shù)主要有3種：鋅指核酸酶技術(shù)(ZFN)、轉(zhuǎn)錄激活樣效應(yīng)因子核酸酶技術(shù)(TALEN)和CRISPR-Cas9技術(shù)。

CRISPR-Cas9 技術(shù)系統(tǒng)主要由兩部分組成，一個是負責(zé)斷開DNA 雙鏈的“剪刀”——核酸酶Cas9，另一個是負責(zé)精確定位的“導(dǎo)航系統(tǒng)”——sgRNA。“導(dǎo)航系統(tǒng)”可以帶著“剪刀”在基因組的茫茫大海中找到想要編輯的點位，斷開DNA 雙鏈，完成精準的修飾工作，就如同在電腦上編輯一篇文檔一樣。這種技術(shù)也被稱作“基因魔剪”。

CRISPR-Cas9 作為第三代基因編輯技術(shù)，克服了傳統(tǒng)基因操作周期長、效率低、應(yīng)用窄的缺點，能夠完成RNA 導(dǎo)向的DNA 識別及編輯，即通過一段序列特異性向?qū)NA 分子引導(dǎo)核酸內(nèi)切酶到靶序列處，完成基因組的精確編輯。其操作簡單、成本低、高效率，目前已廣泛用于模式生物研究、醫(yī)療、植物作物、農(nóng)業(yè)畜牧等領(lǐng)域。

基因編輯技術(shù)的發(fā)展與現(xiàn)狀

全球前沿研究取得突破，發(fā)展前景巨大

基于CRISPR-Cas9 新型基因編輯技術(shù)的發(fā)展，利用基因編輯技術(shù)開展疾病研究和治療已成為全球研發(fā)和投資的熱點，在疾病基因治療領(lǐng)域的靶點研究和臨床實踐不斷取得突破。

例如，2020 年3 月，麻省理工學(xué)院CRISPR 領(lǐng)域重要專家張鋒創(chuàng)辦的Editas Medicine 公司宣布EDIT-101（用于治療遺傳性失明疾病Leber先天性黑蒙癥10型）的1/2 期臨床已完成首例患者給藥。這是全球第一個實現(xiàn)在人體內(nèi)給藥的CRISPR基因組編輯藥物。

2020 年12 月，有研究人員開展了利用CRISPRCas9 基因編輯技術(shù)治療β-地中海貧血癥和鐮狀細胞病的臨床試驗。

2021 年6 月，治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的CRISPR 基因編輯療法NTLA-2001，被證實在6名患者的臨床試驗中安全有效。

隨著基因編輯技術(shù)和應(yīng)用研究的不斷推進，其產(chǎn)業(yè)格局正在逐漸形成。據(jù)全球第二大市場研究咨詢公司MarketsandMarkets 預(yù)測，全球基因編輯市場到2022年將達到62.8億美元。專注CRISPR等基因編輯技術(shù)的初創(chuàng)公司陸續(xù)上市。在全球新冠疫情中利用mRNA 疫苗掙了200億美元的Moderna公司決定開始研究基因編輯。種種跡象都顯示了基因編輯這一領(lǐng)域的巨大產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景。

全球生物技術(shù)最權(quán)威的雜志之一《基因工程與生物技術(shù)新聞》（GEN）發(fā)布了“2019 年全球10 大基因編輯公司”榜單，該榜單包括了基因編輯領(lǐng)域的全球TOP5 上市公司和TOP5 非上市公司（見表1）。2019年全球Top5 上市公司的總收入為2.3 億美元，比2018年增長43%。全球10 大基因編輯公司中，除了Horizon Discovery Group，其余總部均設(shè)在美國，表明了美國在該領(lǐng)域的強大競爭力。

表1 2019年全球10大基因編輯公司

我國研究成果躋身國際前列，頭部企業(yè)快速成長

中國基因編輯技術(shù)的基礎(chǔ)研究水平并不遜色于歐洲國家，在相關(guān)論文和專利數(shù)上位居全球第二，僅次于美國。同時，中國不斷涌現(xiàn)出最新的研究成果。

例如，2021 年3 月，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院與中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所研究人員在《Genome Biology》上發(fā)表成果，在國際上首次實現(xiàn)利用CRISPR-Cas9 技術(shù)針對Myo6 基因突變導(dǎo)致的遺傳性耳聾進行治療，并獲得成功。這是基因編輯技術(shù)用于遺傳性耳聾治療的重要研究進展。

“十三五”期間，國務(wù)院、國家發(fā)展改革委和科技部分別將基因編輯技術(shù)研究與應(yīng)用寫入發(fā)展規(guī)劃。2021年，基因與生物技術(shù)被國家《“十四五”規(guī)劃和2035 年遠景目標綱要》列為科技前沿領(lǐng)域攻關(guān)任務(wù)之一。習(xí)近平總書記在中國科學(xué)院第二十次院士大會、中國工程院第十五次院士大會、中國科協(xié)第十次全國代表大會上的講話中強調(diào)：“微觀世界小至基因編輯、粒子結(jié)構(gòu)、量子調(diào)控，都是當今世界科技發(fā)展的最前沿。”

近些年，在國際研究與應(yīng)用大背景的影響下，在中國規(guī)劃與政策推動下，我國出現(xiàn)了一些快速發(fā)展的基因編輯企業(yè)（見表2）。其中，博雅輯因是我國基因編輯領(lǐng)域的頭部企業(yè)，2018 年8 月至今，累計融資金額超過7 億元。2021 年1 月，博雅輯因針對輸血依賴型β 地中海貧血的CRISPR-Cas9 基因編輯療法產(chǎn)品ET-01 的臨床試驗申請獲國家藥監(jiān)局藥品審評中心批準，成為國內(nèi)首個批準開展臨床試驗的基因編輯療法產(chǎn)品和造血干細胞產(chǎn)品。

表2 國內(nèi)基因編輯主要企業(yè)

我國基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展的挑戰(zhàn)

原始創(chuàng)新不足，核心關(guān)鍵技術(shù)亟需攻克

從最上游的基因編輯關(guān)鍵技術(shù)上看，我國的原創(chuàng)性技術(shù)和相關(guān)專利都遠少于美國，現(xiàn)有基因編輯技術(shù)的核心專利基本為外國所有。從下游的基于基因編輯技術(shù)的農(nóng)業(yè)育種、醫(yī)療方法及產(chǎn)品研發(fā)上看，我國在核心產(chǎn)品創(chuàng)新上也落后于美國。這種情況非常不利于我國把握這一新技術(shù)革命帶來的巨大發(fā)展機遇。

基因編輯技術(shù)在靶向修飾的精度與效率、降低脫靶效應(yīng)、基因編輯工具的活性控制等關(guān)鍵技術(shù)方面仍有很大改進與完善的空間，在將其真正推廣應(yīng)用前，還有很多問題需要解決。

基因編輯技術(shù)產(chǎn)業(yè)生態(tài)尚未形成

基因編輯技術(shù)育種涉及的倫理問題相對較少，因此，該技術(shù)在育種領(lǐng)域的應(yīng)用潛力率先顯現(xiàn)。我國在基因編輯育種技術(shù)的應(yīng)用研究中雖然具有先發(fā)優(yōu)勢，但相關(guān)產(chǎn)業(yè)尚未形成，相關(guān)公司主要集中于提供技術(shù)服務(wù)。基因編輯技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用大多處于臨床試驗研究階段，距離產(chǎn)業(yè)化還有較長一段路要走。

基因編輯技術(shù)的新型安全風(fēng)險凸顯

CRISPR 技術(shù)并不是完美無缺的，它存在脫靶效應(yīng)、體內(nèi)運輸難、免疫排斥、副作用等缺陷。雖然隨著基因編輯工具箱的擴大，現(xiàn)有技術(shù)已做了大量的改進工作，但仍未臻完善。基因編輯技術(shù)存在給生物體自身、生態(tài)環(huán)境和物種進化等帶來諸多不可預(yù)見的安全風(fēng)險。

國家政策提出更高要求

2020 年10 月17 日，十三屆全國人大常委會第二十二次會議表決通過《中華人民共和國生物安全法》，于2021 年4 月15 日正式實施。該法填補了生物安全領(lǐng)域基礎(chǔ)性法律的空白，對生物醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生較大影響。對于基因編輯企業(yè)而言，在法律層面將會面臨更嚴格的約束、承擔更大的責(zé)任，需盡早建立完善的合規(guī)管理和流程控制，著力避免因技術(shù)和產(chǎn)業(yè)不完善帶來風(fēng)險以及基因編輯事件帶來倫理困境等。

2021 年7 月2 日，國家藥監(jiān)局藥品評審中心發(fā)布了《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，對新藥研發(fā)和申報提出更高的要求——新藥有效性要超過之前上市藥物，臨床試驗以受試者的最佳藥物或者治療方式為主要目的。這對醫(yī)藥行業(yè)包括基因編輯領(lǐng)域的研發(fā)能力提出了更高的要求。

杭州基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景與建議

在國內(nèi)總體經(jīng)濟增長趨緩的背景下，杭州市生命健康產(chǎn)業(yè)近年來仍保持高速增長的勢頭，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)工業(yè)產(chǎn)值連年保持10%以上的高增長速度。2021年，杭州生物醫(yī)藥規(guī)上企業(yè)共計195 家，1-5 月份總產(chǎn)值380 億元，同比增長10.6%。立足杭州生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，基因編輯領(lǐng)域的發(fā)展空間有望進一步打開。

近年來，杭州非常重視基因編輯技術(shù)的研發(fā)平臺建設(shè)，目前依托西湖大學(xué)的西湖基因編輯及應(yīng)用中心已揭牌成立，逐漸步入建設(shè)發(fā)展正軌。該中心擁有以馬麗佳特聘研究員為代表的科研團隊，在新型基因編輯技術(shù)研究和基因治療重大疾病方面具有優(yōu)勢。同時，浙江大學(xué)、中國水稻研究所、浙江省農(nóng)業(yè)科學(xué)院也相繼開展關(guān)于基因編輯技術(shù)在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用研究。

目前杭州從事基因編輯相關(guān)企業(yè)共有20余家。其中啟涵生物的楊璐涵團隊重點研究最適合人體器官移植的基因編輯豬，為異種器官移植帶來希望。康霖生物的吳昊泉團隊在基因治療載體大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)與和基因編輯開發(fā)應(yīng)用方面具有深厚的技術(shù)積累。

杭州基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景日益明朗。高技術(shù)壁壘以及基因準入限制決定了基因編輯產(chǎn)業(yè)目前是藍海領(lǐng)域。下一步杭州應(yīng)強化頂層設(shè)計，加快基因編輯領(lǐng)域布局。進一步提高對基因編輯的關(guān)注度和重視度，營造良好的創(chuàng)新環(huán)境，夯實杭州前沿技術(shù)領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，逐步形成基因編輯的科技高地。構(gòu)建杭州生物醫(yī)藥龍頭企業(yè)牽頭、高校院所支撐、各創(chuàng)新主體相互協(xié)同的創(chuàng)新聯(lián)合體，加強基因編輯創(chuàng)新發(fā)展戰(zhàn)略謀劃和系統(tǒng)布局，下好先手棋。

杭州基因編輯實力不斷積累，但核心關(guān)鍵技術(shù)亟需攻克。近幾年杭州積極引進基因編輯相關(guān)人才團隊和創(chuàng)新技術(shù)，其中不乏哈佛大學(xué)的頂尖人才與高端技術(shù)，但核心專利基本為外國所有，杭州原始創(chuàng)新不足。應(yīng)進一步聚焦核心關(guān)鍵技術(shù)，提升自主創(chuàng)新能力。依托西湖實驗室、良渚實驗室等高能級平臺的生物醫(yī)藥研究基礎(chǔ)，開展核心關(guān)鍵技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)，爭取在提高靶向修飾的精度與效率、降低脫靶效應(yīng)、增強基因編輯工具的活性控制等核心關(guān)鍵技術(shù)方面實現(xiàn)創(chuàng)新突破。

杭州頭部企業(yè)逐步確立，但產(chǎn)業(yè)生態(tài)還需完善。杭州基因編輯相關(guān)企業(yè)中有6家已獲得融資，最高的為啟涵生物，A 輪累計融資金額已超過1 億美元。但杭州基因編輯企業(yè)少、小、散的問題較為突出，整體創(chuàng)新基礎(chǔ)較為薄弱，產(chǎn)業(yè)集群尚未形成。下一步應(yīng)強化企業(yè)梯隊培養(yǎng)，加快形成產(chǎn)業(yè)集群，完善產(chǎn)業(yè)生態(tài)。鼓勵重點企業(yè)和科研院所承擔省級攻關(guān)任務(wù)，布局基因編輯相關(guān)科技重大項目，分層次分梯隊分步驟引導(dǎo)企業(yè)做大做強，加快形成基因編輯產(chǎn)業(yè)集群。鼓勵有條件的企業(yè)開展兼并重組，爭取形成較強的基因編輯產(chǎn)業(yè)輻射能力和引領(lǐng)作用，提升全市基因編輯的核心競爭力。