益氣活血解毒方藥治療冠心病氣虛血瘀證有效性和安全性的Meta分析

李丹丹，周慶兵，張 淼，王碧晴，張 艷，閆亞茹，徐鳳芹

心血管疾病患病率持續升高，死亡率居于各疾病首位[1]，冠心病是廣泛研究的心血管疾病之一，臨床表現與中醫疾病“胸痹”“真心痛”相似。動脈粥樣硬化屬慢性炎癥性病理過程，是冠心病基本病理基礎，血瘀證為臨床常見證型，貫穿疾病發病的中心環節[2]，氣虛無力行血是重要的發病機制。目前，多認為久病瘀可化毒、毒可致瘀[3-5]，“法隨證立，方從法出”，因此，益氣活血解毒法是治療冠心病氣虛血瘀證的重要法則。病癥結合是中西醫結合臨床辨證論治的最佳選擇[6]，以益氣活血解毒法遣藥組方的中藥復方聯合常規西藥治療冠心病的臨床研究較多，相關系統評價較少。為充分證實中西醫結合治療冠心病氣虛血瘀證的作用，本研究系統評價益氣活血解毒方藥治療冠心病氣虛血瘀證的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 采用益氣活血解毒方藥治療冠心病的隨機對照試驗(RCT)，無論是否實施盲法、分配隱藏、退出及失訪情況均納入，語言限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合冠心病診斷標準，參照國家或國際制定的冠心病標準及胸痹標準；病人年齡、性別、病例來源及疾病嚴重程度不限；組間均衡性較好，具有可比性。

1.1.3 干預措施 對照組采用常規西藥治療，包括控制血壓、血糖、血脂及抗血小板聚集、擴張冠狀動脈等對癥預防及治療；觀察組在常規西藥治療基礎上聯合益氣活血解毒治療，方藥劑型為湯劑、顆粒劑等非針劑。兩組服藥劑量、療程不限。

1.1.4 結局指標 療效指標有明確的評價標準，主要包括臨床療效、中醫證候療效和心絞痛、心電圖總有效率、減停硝酸甘油使用率；血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、C反應蛋白、超敏C反應蛋白水平；全血黏度、血漿黏度。

1.2 排除標準 研究分組設計不嚴謹；對照組干預措施為聯合中成藥或其他治療措施；觀察組除益氣活血解毒方藥合用其他治療措施；綜述、基礎實驗、針灸治療等相關研究。

1.3 檢索策略 已發表的有關益氣活血解毒方藥治療冠心病的RCTs為資料來源，中文檢索詞包括：“冠心病”“心絞痛”“心肌梗死”“胸痹”“真心痛”“益氣活血解毒”；英文檢索詞包括：“coronary heart disease”“angina”“myocardial infarction”“Yiqi Huoxue Jiedu”。計算機檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、Web of Science數據庫中相關益氣活血解毒方藥治療冠心病的RCT，并手工檢索《世界中西醫結合雜志》《中西醫結合心腦血管病雜志》等10余種中西醫結合雜志，檢索時間為建庫至2020年4月。

1.4 文獻質量評價和數據提取 由兩位研究員獨立閱讀、分析符合納入標準的文獻，按照統一標準進行質量評價，即從隨機方法、盲法、分配隱藏、脫落4方面評估文獻方法學質量。對每篇文獻進行資料提取，包括文獻名稱、發表時間、第一作者、觀察組和對照組臨床資料(樣本量、性別、療程、結局指標、不良反應等)。評價過程中若存在爭議，與第3名研究員協商解決。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析，根據納入研究異質性結果確定分析模型(若I2>50%，采用隨機效應模型進行分析；否則，采用固定效應模型進行分析)，并作森林圖。二分類變量采用相對危險度(RR)為效應分析統計量，連續型變量數據采用標準化均方差(SMD)為效應分析統計量，以95%置信區間(95%CI)表示。潛在的發表偏倚以漏斗圖進行分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到相關文獻84篇，剔重后獲得文獻57篇，通過初步閱讀，剔除了非RCTs、綜述、動物實驗，進一步閱讀分析，剔除對照組合用中藥或中成藥、觀察組合用其他治療措施等文獻，最終納入20篇文獻[7-26]，涉及1 669例病人，其中觀察組837例，對照組832例。文獻檢索流程及結果見圖1，納入文獻基本特征見表1。

圖1 文獻檢索流程及結果

表1 納入文獻基本特征

2.2 納入文獻的質量評價 8篇文獻[7，9，11，13，20，24-26]提及具體隨機分配方法，其他均未明確隨機方法；僅1篇文獻[20]提及脫落及退出情況，1篇文獻[7]提及不良反應情況；各研究均未提及明確的分配方案隱藏、盲法。詳見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床療效總有效率 以有效、顯效計算總有效率，進行Meta分析。12項研究[9-17，19，21，23]報道了兩組臨床療效總有效率，異質性檢驗結果，P=0.95，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組臨床總有效率比較，差異有統計學意義[RR=1.24，95%CI(1.18，1.30)，Z=8.32，P<0.000 01]。詳見圖3。提示常規西藥聯合益氣活血解毒中藥可提高冠心病氣虛血瘀證病人臨床療效總有效率，且優于常規西藥治療。

圖3 兩組臨床療效總有效率比較的森林圖

發表偏倚分析：漏斗圖顯示納入文獻分布對稱性稍差，提示納入文獻存在一定的發表偏倚。詳見圖4。

為了完成對機械手的底座、機身、主橫梁、主懸梁等構件的相對運動關系描述和簡化計算，這里不考慮機身的旋轉，將底座與機身看作機架固定，其它構件簡化為基本桿件，結構簡圖如圖1所示。

圖4 兩組臨床療效總有效率比較的漏斗圖

2.3.2 中醫證候療效 6項研究[7-8，18，22，25-26]報道了兩組中醫證候療效，異質性檢驗結果，P=0.17，I2=35%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組中醫證候療效比較，差異有統計學意義[RR=1.34，95%CI(1.22，1.47)，Z=6.07，P<0.000 01]。詳見圖5。提示應用常規西藥聯合益氣活血解毒中藥可提高冠心病氣虛血瘀證病人中醫證候療效，且優于常規西藥治療。

圖5 兩組中醫證候療效比較的森林圖

2.3.3 心絞痛總有效率 3項研究[7，22，24]報道了冠心病氣虛血瘀證心絞痛療效，異質性檢驗結果，P=0.71，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組心絞痛總有效率比較，差異有統計學意義[RR=1.30，95%CI(1.12，1.51)，Z=3.43，P=0.000 6]。詳見表2。提示常規西藥聯合益氣活血解毒中藥可提高冠心病氣虛血瘀證病人心絞痛總有效率，且優于常規西藥治療。

表2 Meta分析部分結果匯總

2.3.4 心電圖總有效率 3項研究[7，23-24]報道了冠心病氣虛血瘀證心電圖療效，異質性檢驗結果，P=0.32，I2=13%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組心電圖總有效率比較，差異有統計學意義，[RR=1.33，95%CI(1.09，1.62)，Z=2.85，P=0.004]。詳見表2。提示常規西藥聯合益氣活血解毒中藥可提高冠心病氣虛血瘀證病人心電圖總有效率，且優于常規西藥治療。

2.3.5 硝酸甘油減停率 3項研究[7，11，13]報道了硝酸甘油減停情況，異質性檢驗結果，P=0.05，I2=66%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組硝酸甘油減停率比較，差異有統計學意義[RR=1.47，95%CI(1.11，1.95)，Z=2.69，P=0.007]。詳見表2。提示常規西藥聯合益氣活血解毒中藥可減少或停止冠心病氣虛血瘀證病人硝酸甘油應用，且優于常規西藥治療。

敏感性分析：剔除權重最小的研究(董峰等[7]2018)后，Meta分析結果顯示，兩組硝酸甘油減停率比較，差異仍有統計學意義[RR=1.30，95%CI(1.11，1.53)，Z=3.21，P<0.01]；剔除權重最大的研究(楊海輝[13]2018)后，差異仍無統計學意義(P>0.05)，提示該指標的Meta分析結果穩定性較差。

2.3.6 血脂指標

2.3.6.1 總膽固醇 4項研究[12，17-18，22]報道了總膽固醇改善情況，異質性檢驗結果，P=0.32，I2=14%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組總膽固醇比較，差異有統計學意義[SMD=-0.65，95%CI(-0.86，-0.44)，Z=6.13，P<0.000 01]。詳見表2。提示常規西藥聯合益氣活血解毒中藥可降低冠心病氣虛血瘀證病人總膽固醇，且優于常規西藥治療。

圖6 兩組低密度脂蛋白膽固醇改善比較的森林圖

2.3.6.3 高密度脂蛋白膽固醇 4項研究[12，17-18，22]報道了高密度脂蛋白膽固醇改善情況，異質性檢驗結果顯示，P=0.91，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組高密度脂蛋白膽固醇比較，差異有統計學意義[SMD=0.38，95%CI(0.17，0.58)，Z=3.62，P=0.000 3]。詳見表2。提示常規西藥聯合益氣活血解毒中藥可增升冠心病氣虛血瘀證病人高密度脂蛋白膽固醇水平，且優于常規西藥治療。

2.3.6.4 三酰甘油 4項研究[8，12，18，22]報道了三酰甘油改善情況，異質性檢驗結果顯示，P=0.53，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組三酰甘油比較，異有統計學意義[SMD=-0.64，95%CI(-0.88，-0.41)，Z=5.40，P=0.000 01]。詳見表2。提示常規西藥聯合益氣活血解毒中藥可降低冠心病氣虛血瘀證病人三酰甘油水平，且優于常規西藥治療。

2.3.7 炎癥指標

2.3.7.1 C反應蛋白 3項研究[10，18，22]報道了C反應蛋白改善情況，異質性檢驗結果，P=0.49，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組C反應蛋白水平比較，差異有統計學意義[SMD=-0.31，95%CI(-0.59，-0.04)，Z=2.24，P=0.02]。詳見表2。提示常規西藥聯合益氣活血解毒中藥可降低冠心病氣虛血瘀證病人C反應蛋白水平，且優于常規西藥治療。

2.3.7.2 超敏C反應蛋白 3項研究[11，16，20]報道了超敏C反應蛋白改善情況，異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=94%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組超敏C反應蛋白水平比較，差異有統計學意義[SMD=-1.66，95%CI(-2.93，-0.40)，Z=2.58，P=0.01]。詳見表2。提示常規西藥聯合益氣活血解毒中藥可降低冠心病氣虛血瘀證病人超敏C反應蛋白水平，且優于常規西藥治療。敏感性分析：去除任何一項研究后，Meta分析結果顯示，差異仍有統計學意義(P<0.01)，說明Meta分析結果穩定性較好。

2.3.8 血液流變學指標

2.3.8.1 高切變率下全血黏度 3項研究[8，22，26]報道了高切變率下全血黏度改善情況，異質性檢驗結果，P=0.000 2，I2=88%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組高切變率下全血黏度比較，差異有統計學意義[SMD=-1.57，95%CI(-2.51，-0.36)，Z=3.27，P=0.001]。詳見表2。提示常規西藥聯合益氣活血解毒中藥可降低冠心病氣虛血瘀證病人高切變率下全血黏度水平，且優于常規西藥治療。

2.3.8.2 低切變率下全血黏度 3項研究[8，22，26]報道了低切變率下全血黏度改善情況，異質性檢驗結果，P<0.000 01，I2=95%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組低切變率下全血黏度比較，差異無統計學意義[SMD=-1.05，95%CI(-2.52，0.42)，Z=1.40，P=0.16]。詳見表2。提示在改善低切變率下全血黏度方面，常規西藥聯合益氣活血解毒中藥較常規西藥治療未出現明顯改善。

2.3.8.3 血漿黏度 3項研究[8，22，26]報道了冠心病氣虛血瘀證治療后血漿黏度改善情況，異質性檢驗結果，P=0.07，I2=63%，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組血漿黏度比較，差異無統計學意義[SMD=-0.42，95%CI(-0.89，0.05)，Z=1.74，P=0.08]。詳見表2。提示在改善血漿黏度方面，應用常規西藥聯合益氣活血解毒中藥較常規西藥治療并未出現明顯改善。

2.4 不良反應 1項研究[7]提及不良反應，其中觀察組1例谷氨酸氨基轉移酶升高、1例頭痛，對照組2例谷氨酸氨基轉移酶升高、1例胃部不適，均未影響治療。其余研究均未報道不良反應，觀察組和對照組不良反應發生率分別為3.85%和5.66%，表明益氣活血解毒中藥聯合常規西藥治療冠心病氣虛血瘀證未增加不良反應。

3 討 論

冠心病是由于心臟耗氧與供氧失衡造成的心肌急性短暫性缺血缺氧引起的一類臨床綜合征，根本病因是冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成、斑塊破裂導致血栓形成堵塞血管管腔或動脈痙攣導致管腔狹窄，造成心肌供血不足，防治策略包括降脂、擴張冠狀動脈、抗血小板治療，藥物治療方面主要是通過他汀類發揮降脂、穩定斑塊作用，硝酸甘油類擴張冠狀動脈增加血供，阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集等。相關研究顯示，抗炎治療在抗動脈粥樣硬化方面發揮著重要的作用[27-28]，是防治冠心病的重要臨床策略。盡管多種藥物防治冠心病發揮了重要的臨床作用，但不能完全治療冠心病這種多基因、復雜網絡調控的疾病。

中西醫結合治療冠心病可發揮多方面優勢，尤其對冠心病血瘀證的中醫認識，加之近年來對瘀毒理論的深入認識，為活血化瘀治療方案提供了理論支持[3，5，29]。益氣活血解毒方藥治療冠心病心絞痛的RCT研究增多，采用科學方法證明益氣活血解毒法是否有效、安全，以期較好地指導臨床用藥，為中西醫結合治療冠心病的最佳方案提供可靠依據。

本研究比較常規西藥治療基礎上合用益氣活血解毒法與常規西藥治療的臨床療效和安全性差異，以臨床療效、中醫證候、心電圖療效、硝酸甘油減停總有效率等結局指標，結果顯示中西醫聯合用藥較單純常規西藥療效顯著，但由于硝酸甘油減?？傆行史治鼋Y果穩定性較差，提示可能具有減停硝酸甘油使用量的作用，有待更多研究明確。本研究分析了血脂指標、炎癥指標和血液流變學指標等，血脂異常尤其是膽固醇升高導致的動脈粥樣硬化慢性炎癥性病理過程是冠心病的根本病變，其中聯合用藥不僅降低了總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油水平，可降低動脈粥樣硬化危險因子作用，同時升高了具有清道夫作用的高密度脂蛋白膽固醇水平。中西醫聯合用藥降低了C反應蛋白和超敏C反應蛋白，這些指標與動脈粥樣硬化形成呈正相關[30]，表明益氣活血解毒中藥抑制炎癥反應方面作用顯著，目前并無抗炎藥物應用于防治冠心病，聯合用藥是最優選擇。聯合用藥在改善血液流變學方面的優勢體現在降低高切變率下全血黏度。

現有證據表明，益氣活血解毒法可增強常規西藥降脂、抗炎、改善血液流變學的作用，相較于常規西藥治療可能安全、副作用更小，臨床療效更好。本研究不足之處在于納入文獻未采用盲法，且每項研究常規西藥治療具體用藥不同，可能存在偏倚，同時部分指標納入文獻數量及樣本量有限，因此益氣活血解毒方藥治療冠心病的臨床有效性需要開展更多高質量的多中心、大樣本RCT證實，從而為指導臨床提供可靠依據。