羅沙司他治療血液透析合并難治性腎性貧血的效果觀察

夏星星 秦玉萍* 季帥燕 路利娟 韓卓男

目前，我國(guó)約有1.32億慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者，且其發(fā)病率仍在逐年升高，已成為一項(xiàng)公共健康問題［1］。腎性貧血是CKD最常見的并發(fā)癥，是CKD心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可升高患者病死率［2-3］。CKD進(jìn)行血液透析患者的腎性貧血更為常見［4］。部分患者接受紅細(xì)胞生成刺激劑（erythropoiesisstimulating agent，ESA）和（或）琥珀酸亞鐵、葉酸、維生素B12等綜合治療后，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平仍不能達(dá)標(biāo)。羅沙司他是治療腎性貧血的新藥，是一種口服的低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑，通過提高促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）受體的敏感性、降低鐵調(diào)素水平，從而糾正腎性貧血［5］。本研究主要觀察羅沙司他治療血液透析合并難治性腎性貧血的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月至2020年12月在南通大學(xué)附屬瑞慈醫(yī)院血透中心進(jìn)行規(guī)律血液透析的難治性腎性貧血患者23例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腎性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②規(guī)律血液透析治療＞1年，使用EPO＞12 000 iu/周，Hb＜90 g/L；③依從性良好。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心衰、感染、骨髓疾病等其他嚴(yán)重疾病；②未得到控制的高血壓；③預(yù)計(jì)觀察窗內(nèi)需要手術(shù)者；④依從性差。其中，男13例，女10例；年齡25～80歲，平均（56±14）歲；原發(fā)病慢性腎小球腎炎14例，糖尿病性腎病3例，高血壓性腎病4例，多囊腎2例，原因不明4例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予羅沙司他膠囊（規(guī)格：50 mg×3粒、20 mg×3粒，琺博進(jìn)（中國(guó)）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司）tiw口服，初始劑量100 mg（體重45～60 kg）、120 mg（體重＞60 kg）。每2～4周監(jiān)測(cè)一次Hb，4周監(jiān)測(cè)一次鐵蛋白（SF）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）水平。根據(jù)Hb水平調(diào)整羅沙司他劑量，共治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后患者的血清Hb、SF、CRP、CHOL、TG水平；臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后患者的血清學(xué)指標(biāo)水平變化 使用羅沙司他治療后，患者的Hb水平較治療前升高（P＜0.05）；SF、CRP水平較治療前下降（P＜0.05）；膽固醇水平雖呈下降趨勢(shì)，但治療第4周的膽固醇水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療第8周后的膽固醇水平與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；TG水平雖有變化，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療前后患者的血清學(xué)指標(biāo)水平變化［n=23，（±s）］

表1 治療前后患者的血清學(xué)指標(biāo)水平變化［n=23，（±s）］

注：與治療前比較，*P＜0.05

指標(biāo) 治療前 治療后4周 8周 12周Hb（g/L） 80.6±6.0 88.0±6.3*98.7±10.3*103.1±10.2*SF（ng/mL） 334.5±155.4 293.6±125.4*277.7±113.4*271.3±101.3*CRP（mg/L） 6.8±4.3 5.7±3.6*5.2±3.1*4.9±3.1*CHOL（mmol/L） 4.0±1.0 3.8±0.9 3.6±1.0*3.5±1.0*TG（mmol/L） 1.5±0.8 1.6±0.6 1.4±0.5 1.2±0.5

2.2 治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況 23例患者均無不適，未出現(xiàn)全身性疾病、藥物過敏反應(yīng)、血管通路并發(fā)癥及心血管事件。

3 討論

ESA是作為治療腎性貧血的常用藥物，仍有部分患者經(jīng)ESA治療后Hb水平不達(dá)標(biāo)，可能與ESA低反應(yīng)性相關(guān)。ESA低反應(yīng)性的常見原因有鐵、葉酸、維生素B12缺乏，甲狀腺功能減退、繼發(fā)性甲旁亢、炎癥、溶血、出血、惡性腫瘤、營(yíng)養(yǎng)不良、骨髓疾病、透析充分性不佳、使用ACEI/ARB類藥物、依從性差等。其中，鐵缺乏是ESA低反應(yīng)性最常見的原因［7］。臨床上，結(jié)合維持性血液透析合并腎性貧血患者的病史特征和ESA低反應(yīng)性的可能病因進(jìn)行相關(guān)干預(yù)，大部分患者的Hb水平能夠達(dá)標(biāo)，然而仍有一部分還不能達(dá)標(biāo)。分析原因，此部分患者可能還存在功能性鐵缺乏。另外，維持性血液透析患者相較于非透析或腹膜透析患者存在更高的失血風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檠芡返拇嬖冢L(zhǎng)期血液反復(fù)與透析膜、透析液接觸及反復(fù)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺穿刺使得這部分患者容易存在微炎癥狀態(tài)［8］，均可能造成貧血難以糾正。

羅沙司他是一種新型口服低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）。HIF是 調(diào) 控EPO基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase，PHD）是調(diào)節(jié)HIF降解的限速酶。PHI通過抑制PHD，穩(wěn)定HIF促進(jìn)EPO生成，促進(jìn)EPO受體表達(dá)，同時(shí)降低鐵調(diào)素水平，促進(jìn)轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達(dá)，增加鐵轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)鐵的吸收和利用，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，從而改善貧血。本研究觀察發(fā)現(xiàn)，羅沙司他治療能夠有效提高維持性血液透析合并難治性腎病患者的Hb水平，同時(shí)降低鐵蛋白水平，符合羅沙司他的作用機(jī)制。還發(fā)現(xiàn)，使用羅沙司他治療后患者的CRP水平下降，可能與CKD患者多處于微炎癥狀態(tài)，而微炎癥狀態(tài)時(shí)炎癥因子與鐵調(diào)素有一定的正相關(guān)性［9］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型研究指出，羅沙司他能夠顯著降低膽固醇水平［10］，與本組患者在羅沙司他治療8周后的觀察結(jié)果一致，可能是羅沙司他與參與合成膽固醇的乙酰輔酶A受HIF調(diào)節(jié)相關(guān)［11］。盡管藥物說明書及其他相關(guān)研究指出，羅沙司他能夠降低甘油三酯水平，但本次觀察中甘油三酯水平在治療前后無明顯變化，可能與觀察時(shí)間短、納入病例有限相關(guān)。

綜上所述，羅沙司他能夠改善ESA等綜合治療不佳MHD患者的腎性貧血，能夠改善鐵代謝、微炎癥狀態(tài)及脂質(zhì)代謝，且短期口服耐受性及安全性良好。由于本研究的樣本量較少，且觀察周期短，所有長(zhǎng)期使用的有效性、安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。