血清前白蛋白聯合CEA、CYFRA 21-1、SCC-Ag檢測診斷非小細胞肺癌的應用分析

漏佳穎 徐瑞軍 沈麗君 方麗琴

肺癌是死亡率最高且最常見的一種惡性腫瘤［1］，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）占比85%，主要包括肺鱗癌（squamous cell carcinoma，SCC）和肺腺癌（lung adenocarcinomaADC）［2］。多數肺癌早期臨床無特異性表現，容易導致漏診、誤診，確診時多已進展至晚期或發生轉移，錯過最佳治療時機。雖然胸部X光、電腦斷層掃描等影像學技術在肺癌的診斷中應用甚廣，但由于假陽性率較高，不能檢測出亞臨床、隱性病變等，故其應用存在局限性［3］。血清腫瘤標志物檢測作為一種輔助診斷方法，如今被廣泛應用于癌癥的診斷與預后評估，但單項標志物檢測的敏感性、特異性均較低，因此多種標志物的聯合檢測受到人們的重視［4］。本研究通過觀察癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白19片段抗原（CYFRA 21-1）、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）以及生化標志物前白蛋白等在NSCLC患者、肺部良性病患者和健康對照人群血清中的表達情況，探討以上幾種標志物聯合檢測用于NSCLC診斷的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2019年3月在本院就診的NSCLC患者150例和肺部良性病變患者60例。（1）納入標準：均經病理組織學等確診。（2）排除標準：合并腎臟、肝臟等重要器官功能受損或衰竭者；合并其他惡性腫瘤者；合并嚴重感染性疾病者。NSCLC組，男94例，女56例；年齡28～82歲，平均60.6歲；肺鱗癌60例，肺腺癌90例。肺部良性疾病組，男34例，女26例；年齡27～85歲，平均55歲。另選取同期在本院進行體檢的健康人145例作為對照組。對照組，男88例，女57例；年齡42～83歲，平均53.4歲。四組研究對象的年齡、性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 收集NSCLC組患者術前或放化療前的血液標本，采集肺部良性病變組患者和健康對照組人群的空腹外周血標本，3000 r/min離心10 min，分離血清。用于前白蛋白、CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag的檢測。采用化學發光免疫分析系統全自動免疫分析儀（Abbott Architect I2000sr，Abbott Laboratories，Chicago，IL，USA）檢測三組研究對象的血清CEA、Scc-Ag水平；采用電化學發光免疫分析儀（the Roche Coche E601，Roche Diagnostics，Mannheim，Germany）檢測血清CYFRA 21-1水平，采用臨床化學分析儀（Abbott Architect C16000，Abbott Laboratories，Chicago，IL，USA）檢測血清前白蛋白水平。每次檢測的同時，進行室內質控且結果在控。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗，多組間兩兩比較采用Nemenyi檢驗。利用受試者工作特征曲線（ROC）評價各指標的敏感性、特異性。根據ROC曲線中的Youden指數計算出最優臨界值，分別為CEA：2.05 ng/mL，CYFRA 21-1：3.55 ng/mL，Scc-Ag：1.25 ng/mL及前白蛋白：245.4 mg/L。以P＜0.05為差異有統計學意義 。

2 結果

2.1 三組的血清前白蛋白、CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag檢測結果比較 NSCLC組和肺鱗癌組患者的血清前白蛋白水平顯著低于健康對照組和肺部良性疾病組（P＜0.05），血清CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag水平顯著高于健康對照組和肺部良性疾病組（P＜0.05）。肺腺癌組的血清前白蛋白水平顯著低于健康對照組和肺部良性疾病組（P＜0.05），CEA水平高于健康對照組和肺部良性疾病組（P＜0.05），CYFRA 21-1、Scc-Ag水平與健康對照組和肺部良性疾病組無統計學差異（P＞0.05）。肺部良性疾病組的前白蛋白水平介于NSCLC組與健康對照組之間，其他三項血清腫瘤標志物的水平與健康對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 三組的血清前白蛋白、CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag檢測結果比較

2.2 血清前白蛋白、CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag聯合檢測診斷NSCLC及其亞型的效能評價 單項檢測前白蛋白的AUC值最大，NSCLC組、肺鱗癌組和肺腺癌組的AUC值均為0.874，特異性、陽性預測值均最高，敏感性較某些特異的腫瘤標志物有所下降。NSCLC診斷中敏感性最高的是CEA為74.0%，特異性為60.0%。肺鱗癌診斷中敏感性最高的是CEA為86.7%，特異性為60.0%。肺腺癌診斷中敏感性最高的是CYFRA 21-1為80.0%，特異性為31.1%。前白蛋白與CEA、CYFRA 21-1、Scc-Ag四者聯合檢測用于NSCLC的診斷，AUC值和陽性預測值均大于任一單獨標志物的檢測，并且其特異性維持在較高水平（＞90%）。在NSCLC的診斷中，聯合檢測的敏感性最高（80.7%）。在肺鱗癌的診斷中，聯合檢測的敏感性為81.7%，僅低于CEA。在肺腺癌的診斷中，聯合檢測的敏感性為68.9%，低于CEA和CYFRA 21-1。見表2和圖1。

表2 血清腫瘤標志物單項檢測和聯合檢測用于NSCLC診斷的效能評價

圖1 CEA、CYFRA21-1、Scc-Ag和前白蛋白單獨以及聯合用于NSCLC診斷的ROC曲線

3 討論

血清腫瘤標志物檢測對癌癥的輔助診斷具有重要價值，且常規靜脈穿刺獲得外周血樣本即可用于檢測。前白蛋白又名甲狀腺素運載蛋白，生物半衰期短，由肝細胞合成，是一項用于評估營養狀況和營養支持效果的重要指標［5-6］，還可用于預測癌癥預后和復發［7-8］，在肺癌的早期診斷中也有一定價值［9］。CEA是臨床應用較為廣泛的一種腫瘤相關抗原，是具有人類胚胎抗原決定簇的一種酸性糖蛋白，主要表達于胚胎發育階段和腫瘤組織中，目前較普遍用于肺癌診斷的腫瘤標志物之一，并可用于肺癌治療療效的監測。CYFRA 21-1為細胞角蛋白19的片段，存在于單層和復層上皮腫瘤細胞的胞漿內，當腫瘤細胞壞死時釋放入血清，血清中CYFRA 21-1含量升高。Scc-Ag是鱗狀上皮細胞癌抗原，主要存在于子宮、肺、頭頸部等鱗狀上皮細胞癌組織中，是診斷鱗癌的重要標志物［10］。

本研究結果顯示，NSCLC患者的血清CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag水平均高于健康對照組及肺部良性疾病組（P＜0.05），而肺腺癌組患者血清CYFRA 21-1、Scc-Ag水平與健康對照組和肺部良性疾病組比較無明顯統計學差異（P＞0.05）。根據肺腺癌的CYFRA 21-1和Scc-Ag低水平這一特性，對于經影像學檢查初步判斷為惡性結節的組織來源和病例分型有明確參考價值。肺部良性疾病組與健康對照組的腫瘤標志物水平之間無差異。而NSCLC患者血清前白蛋白水平與其它腫瘤標志物相反，顯著低于健康對照組及肺部良性疾病組（P＜0.05），可能是由癌癥患者自身營養狀況或身體機能較差所致。因此，可將血清前白蛋白作為一項腫瘤患者基礎情況的綜合評估、合適治療方案的選擇以及疾病預后判斷的評價指標，具有潛在價值。以組織病理學診斷為金標準，ROC曲線結果表明腫瘤標志物的單項檢測中前白蛋白的AUC值、特異性和陽性預測值最大，說明前白蛋白診斷NSCLC及其不同亞型的效能優于其它三種腫瘤標志物，但是單項血清標志物檢測的敏感度或特異性往往難以滿足臨床早期診斷肺癌的要求。本研究將前白蛋白與CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag四者進行聯合檢測，結果表明四者聯合檢測診斷NSCLC的AUC值高于任一單項檢測，說明聯合檢測的特異性較高，敏感性為80.7%，還提示肺腺癌診斷應進一步參考其他標志物的檢測結果。

綜上所述，前白蛋白可作為診斷NSCLC的潛在標志物之一，聯合CEA、CYFRA 21-1和Scc-Ag等腫瘤標志物可提高檢測的特異性，有助于NSCLC的早期診療，并可輔助肺癌病理分型的判斷。