康復新液聯合核黃素磷酸鈉治療頭頸部腫瘤放射性口腔黏膜炎的療效分析*

薛志紅，曾守群，曾貴林，王云濤，曾祥華，何朗

611130 成都，成都市第五人民醫院 腫瘤科

在2018年全球癌癥數據統計中，頭頸部腫瘤占所有癌癥的5%，是第8大常見腫瘤，其新診斷病例約為71萬例[1]。頭頸部腫瘤一般以放療或放化療為主的綜合治療為主要治療手段,而放射性口腔黏膜炎(radiotherapy-induced oral mucositis,RTOM)是其最常見的并發癥，發病率可高達80%以上，約15%的患者接受了高劑量放療后產生的嚴重口腔黏膜炎需要住院治療[2]，不僅影響患者的生活質量且會導致腫瘤治療中斷、局部腫瘤控制不佳。雖放療技術不斷改進，但RTOM仍然很常見[3]。2019年,我國《放射性口腔黏膜炎防治策略專家共識》[4]指出RTOM的預防與治療目前仍無特效藥。因此，防治RTOM是臨床急需解決的重要問題。康復新液及核黃素磷酸鈉在預防和治療口腔黏膜炎上都顯示了較好療效[5-6]，且有研究顯示康復新液聯合核黃素磷酸鈉治療鼻咽癌RTOM及小兒手足口病時未發現藥物嚴重不良反應[7-8]。本研究結合康復新液與核黃素磷酸鈉在治療口腔黏膜炎及潰瘍上各自的優勢，旨在探討兩者聯合使用在防治頭頸部腫瘤RTOM的療效是否更優于康復新液或核黃素磷酸鈉的單獨治療，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月在成都市第五人民醫院腫瘤科進行放化療的頭頸部惡性腫瘤患者，疾病分期II～IVA期。患者均簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準 年齡18～72歲，神志清楚；卡氏(karnofsky,KPS)評分≥70分；經病理組織學或免疫組化確診為頭頸部惡性腫瘤的初治患者；具有放療適應癥；預計其生存時間可超過12個月；既往未采用過手術或放療和化療；經影像學檢查未發現腫瘤遠處轉移病灶；無嚴重合并癥及糖尿病；首次放療前口腔黏膜正常，無口腔潰瘍和感染；無精神病病史。

1.1.2 排除標準 患有未控制的嚴重感染及其他未控制的嚴重內科疾病者；孕婦和哺乳期婦女；對本實驗藥物制劑過敏者；研究者判斷不適合入組的患者。

1.2 分組

本研究樣本量估算：采用多組率的樣本量計算公式:

α為I型錯誤、檢驗水準，β為II型錯誤、1-β為檢驗效能，α′代表α分割之后的值，比較的次數為T，則本例中T=2，α′=0.025，pi和pj分別代表實驗組和對照組的黏膜損傷程度緩解率，δij代表實驗組與對照組黏膜損傷程度緩解率差值，取α=0.05，β=0.1，Z(1-α′/2)和Z(1-β)需要查表，本例中Z(1-α′/2)和Z(1-β)分別等于2.24和1.28，預實驗得到實驗組黏膜緩解率85%，對照組分別為52%和50%，隨機分配比例1∶1∶1，考慮脫落率，將脫落率設定為10%，最終計算得最小n=43例，最大n=47例，取最大47例作為每組樣本量。受試者按1∶1∶1的比例隨機分配到實驗組(康復新液聯合核黃素磷酸鈉組)和對照組(單獨使用康復新液組或核黃素磷酸鈉組)，隨機編碼采用SAS軟件模擬產生。

1.3 治療方法

1.3.1 放療 3組患者均采用根治性調強放療，采用瓦里安直線加速器6MV-X線常規分割法5次/周照射，原發灶放療劑量66～72 Gy(2.1～2.2 Gy/次)，頸部轉移陽性淋巴結66～70 Gy(2.0～2.12 Gy/次)；高危區域60～64 Gy(1.8～1.94 Gy/次)，低危區域54～60 Gy(1.8～2.0 Gy/次)，頸部預防區域50～54 Gy(1.8 Gy/次)。

1.3.2 化療 誘導化療使用多西他賽+順鉑(TP)，多西他賽75 mg/m2d1，順鉑80 mg/m2d1，21天/周期，共行2個周期；同步化療采用順鉑單藥，順鉑80 mg/m2d1，21天/周期，共行2～3個周期。

1.3.3 實驗用藥及口腔處理 實驗組：自放療第1天開始使用0.9%生理鹽水100 mL+核黃素磷酸鈉注射液(山西振東制藥股份公司)20 mg靜滴，1次/天，直至放療結束，同期使用康復新液(四川好醫生攀西藥業有限責任公司生產，國藥準字Z5102 1834)，先清潔口腔，含漱5分鐘后吞服，放療期間每天3次(早、中、晚三餐后)，每次10 mL。對照組：分別使用康復新液和核黃素磷酸鈉，用藥劑量及方法同實驗組，均從放療第1天開始用至放療結束。所有入組患者進行放療前口腔護理教育及膳食指導，建議戒煙、戒酒，指導患者保持口腔衛生，三餐后及睡前漱口，選擇軟毛刷、用不含氟牙膏、牙線和不含酒精的生理鹽水清潔口腔；避免刺激性食物、多飲水等。入組患者若出現II級以上疼痛時可予利多卡因配生理鹽水漱口，出現口腔真菌感染，使用碳酸氫鈉漱口液漱口及抗真菌藥，以上均需記錄；不允許使用抗生素及激素治療，若使用則退組處理。

1.4 評價標準

主要觀察指標為放療過程中口腔黏膜炎的程度變化，次要指標為放療過程中口腔疼痛程度變化。依據美國放射腫瘤治療協作組制訂的分級標準[9]，將急性RTOM的反應程度分為5個等級，0級：口腔黏膜無變化；I級：口腔黏膜出現紅斑，輕微疼痛，但不需用止痛藥；Ⅱ級：口腔黏膜呈現出斑點狀黏膜炎，并伴有漿液性滲出，中度疼痛，一般情況下不需要加用止痛藥；III級：口腔黏膜出現斑片狀黏膜炎，疼痛劇烈，需用止痛藥；IV級：口腔黏膜潰瘍，出血，有壞死，必要時需手術協助清創。口腔疼痛采用視覺類比量表(Visual Analog Scale,VAS)評分[7]，0分：無痛；1～3分：輕度疼痛(睡眠不受影響)； 4～6分：中度疼痛(睡眠受影響)；7～10分：重度疼痛(睡眠受到嚴重影響)。放療期間至少每周3次檢查患者口腔黏膜反應至放療結束，除此之外記錄患者主動反映口腔不良情況，并于放療開始后的第2、4、6周末評價3組患者的口腔黏膜損傷程度及口腔疼痛程度，以及記錄藥物相關不良反應。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 一般資料比較

本實驗擬錄入患者142例，但因各種原因導致部分患者出組，最終納入129例，男性69例，女性60例，年齡20～72歲(中位年齡49.4歲)，每組患者各43例，3組患者在性別、年齡、病種、KPS評分等方面的差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 3組患者口腔黏膜損傷程度比較

3組患者按計劃完成治療且均出現了不同程度的RTOM，治療第2周末時，3組患者RTOM黏膜損傷程度的總和差異無統計學意義(χ2=2.186，P=0.335)，但隨著放療劑量增加，在治療第4周末，實驗組、康復新液組和核黃素磷酸鈉組RTOM I～II級總數分別為34例(79.07%)、22例(51.16%)、20例(46.51%)，III～IV級總數分別為9例(20.93%)、21例(48.84%)、23例(53.49%)；治療第6周末實驗組、康復新液組、核黃素磷酸鈉組RTOM I～II級總數分別為30例(69.77%)、16例(37.21%)、14例(32.56%)，III～IV級總數分別為13例(30.23%)、27例(62.79%)、29例(67.44%)。由此可見,在第4周末、第6周末時實驗組RTOM損傷程度主要集中在I～II級，而在第6周末時康復新液組及核黃素磷酸鈉組RTOM損傷程度主要集中在III～IV級。在第4周末及第6周末時3組患者RTOM損傷程度總體差異有統計學意義(P<0.05)，進一步經Bonferroni法進行3組之間在第4、6周末RTOM損傷程度總和的兩兩比較，發現在第4周末時，實驗組與康復新液組或核黃素磷酸鈉組RTOM損傷程度比較，差異均有統計學意義(校正后P=0.016，P=0.006)；第6周末時，實驗組與康復新液組或核黃素磷酸鈉組RTOM損傷程度比較，差異均有統計學意義(校正后P=0.009，P=0.001)。可見，在第4周末及第6周末實驗組RTOM損傷程度較對照組輕，差異有統計學意義(P<0.05)，而康復新液組和核黃素磷酸鈉組在第4周末及第6周末RTOM損傷程度的差異均無統計學意義(P>0.05,表2)。

表2 3組患者不同時間點放射性黏膜炎損傷程度比較

2.3 3組患者口腔疼痛程度比較

隨著放療劑量增加，3組口腔疼痛VAS評分逐漸升高，總體上3組患者口腔疼痛程度在第2、4、6周末的差異均有統計學意義(P=0.026,P=0.010,P=0.008)。進一步經Bonferroni法分別在第2、4、6周末口腔疼痛程度的組間兩兩比較，第2周末時實驗組的無痛、輕度、中度及重度疼痛例數分別為：9例(20.93%)、33例(76.74%)、1例(2.33%)、0例，核黃素磷酸鈉組無痛、輕度、中度及重度疼痛例數分別為：6例(13.95%)、25例(58.14%)、8例(18.61%)、4例(9.30%)，差異有統計學意義(校正后P=0.032)，而實驗組與康復新液組的各級口腔疼痛程度差異無統計學意義(校正后P=0.126)；在第4周末時各組口腔疼痛程度逐漸加重，實驗組輕度、中度、重度例數為：37例(86.05%)、4例(9.30%)、2例(4.65%)，康復新液組為：26例(60.47%)、11例(25.58%)、6例(13.95%)，核黃素磷酸鈉組為：25例(58.14%)、11例(25.58%)、7例(16.28%)，實驗組疼痛程度與康復新液組或核黃素磷酸鈉組比較，差異均有統計學意義(校正后P=0.038，P=0.017)；第6周末時各組口腔疼痛程度進一步加重，輕度、中度、重度實驗組為：28例(65.12%)、9例(20.93%)、6例(13.95%)，康復新液組為：13例(30.23%)、20例(46.51%)、10例(23.26%)，核黃素磷酸鈉組為：15例(34.88%)、18例(41.86%)、10例(23.26%)，實驗組疼痛程度與康復新液組或核黃素磷酸鈉組比較，差異均有統計學意義(校正后P=0.013，P=0.034)；而康復新液組和核黃素磷酸鈉組在第2、4、6周末時各級口腔疼痛程度比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表3)。

表3 三組患者不同時間點口腔疼痛程度比較

2.4 不良事件

本研究所有入組患者均未出現嚴重的藥物相關不良反應，3組患者治療前后未出現明顯的肝腎功異常，實驗組與核黃素磷酸鈉組各有1例患者出現局部輕度皮疹，給予對癥處理后好轉，3組患者均未出現因藥物不良反應而中斷治療或出組。

3 討 論

頭頸部腫瘤是一種常見的腫瘤類型，包括鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、喉癌等，因頭頸部腫瘤對放射治療敏感，故以放療為主的綜合治療成為頭頸部腫瘤的主要治療手段[10]。而RTOM是頭頸部腫瘤患者放療的主要毒性反應,急性黏膜炎大部分可以修復, 一般在放療結束后 2 ～ 4周愈合, 而嚴重黏膜炎將導致放療劑量減少或放療中斷、劑量分割的改變，增加殘留腫瘤細胞的數量、復發和轉移的風險，從而降低患者的生存率，影響預后；另外，可能會導致患者生活質量下降，體重減輕，延長住院時間，增加醫療資源的使用，也增加患者的經濟負擔[3,11]。研究顯示，在美國每名頭頸腫瘤患者治療RTOM的額外經濟成本估計可達到17 000美元[12]。因此，如何預防和治療RTOM又保證腫瘤的治療療效，這對放射腫瘤學家來說是一個挑戰。

RTOM是由放療引起的正常組織損傷，Singh等[13]將口腔黏膜炎病理過程分成五個階段來描述其發生發展。這包括放療時的“起始階段”即致命的DNA損傷導致基底上皮細胞克隆性死亡，輻射可引起活性氧的產生；接下來是轉錄激活階段，通過活性氧誘導的級聯效應激活各種轉錄因子，如核因子kappa B將導致促炎性細胞因子(如IL-1β和IL-6)的增加；隨后是信號放大階段，促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)激活神經酰胺和半胱天冬酶途徑，這些信號進一步增加TNF-α、IL-1β和IL-6的產生，這會導致潰瘍形成，即潰瘍形成階段，在這種情況下，黏膜會出現裂口，容易產生繼發性細菌和真菌感染，使問題進一步復雜化；最后是愈合階段，由于治療中斷，級聯中斷，黏膜下的細胞外基質推動潰瘍邊緣上皮細胞增殖、遷移和分化，細胞再生，恢復上皮的完整性。

臨床上患者表現為口腔黏膜充血、紅斑、糜爛、潰瘍及纖維化等，并出現口腔疼痛、口干、味覺障礙，吞咽困難、食欲不振、嚴重者還可造成電解質紊亂、營養不良、體重下降，免疫功能下降，易繼發局部和全身感染等[14]。

因此，預防和解決RTOM是頭頸部腫瘤治療中亟待解決的問題。中藥在防治RTOM上已初現成效。中醫認為，RTOM的基本病機為火熱傷陰，臨床證型以陰虛津虧證多見，兼見熱證，同時可有氣滯血瘀等其他證型，中醫治療RTOM多以扶正祛邪為主，益氣養陰潤燥為基本，輔以清熱、涼血解毒化瘀為主[15]。康復新液主要成分為美洲大蠊乙醇提取物，含多種氨基酸、多元醇類、表皮生長因子、肽類活性物質及黏糖氨酸、黏糖蛋白等多種促生長因子的純天然中藥生物溶液制劑，有去腐生肌，促進肉芽組織增生及血管新生，改善創面微循環，加速壞死組織脫落，迅速修復各類潰瘍及創面；通過提高免疫調節功能、抗炎、消腫、抗氧化等多種機制來治療口腔黏膜疾病[16-17]。王欽等[18]研究顯示，康復新液能夠增加外周血超氧化物歧化酶含量，抑制氧自由基、細胞炎性因子釋放，阻礙氧自由基對黏膜的損傷，因此，康復新液可以改善由放療引起的組織自由基產生過多、細胞結構損傷、功能受限的情況。另外，放療后會引起患者口腔pH 值失衡，黏膜損傷、唾液腺分泌紊亂，嚴重時因疼痛劇烈造成患者拒食，甚至導致治療中斷。為減輕患者疼痛，促進潰瘍愈合，白洪芳等[5]采用康復新液防治鼻咽癌患者RTOM，結果發現康復新液可顯著降低試驗過程中和結束時口腔黏膜炎的發生率(P<0.05)，能明顯減輕口腔黏膜炎的嚴重程度，降低黏膜炎性反應等級及減輕口腔疼痛等，提高了患者累積放療劑量。董克臣等[19]研究發現康復新液治療頭頸部腫瘤放療后的重度RTOM時，能促進唾液淀粉酶及表皮生長因子的分泌，提高患者的唾液流率及口腔pH值，從而提高治療療效，縮短口腔黏膜愈合時間，降低口腔真菌感染的發生率。

核黃素磷酸鈉又名維生素B2，是人體重要的營養素，參與機體的多種能量代謝和生化反應，最典型的是氧化還原反應，核黃素包含兩種重要的參與機體生物氧化反應和能量代謝的輔酶，即黃素腺嘌呤二核苷酸與黃素單核苷，這兩種黃素輔酶能夠與蛋白結合形成黃素蛋白，在機體的生物氧化反應中傳遞電子，是細胞線粒體中的葡萄糖和脂肪酸釋放能量所必需的，二者是化學和放射致癌物質在體內代謝和解毒的重要酶系統。核黃素在人體內不能被合成，只能通過食物獲取，而頭頸部腫瘤在放療過程中出現RTOM會導致患者口腔疼痛，影響進食，從而引起核黃素缺乏。補充核黃素具有促進黏膜組織再生和修復、加快愈合、增強機體抗氧化的作用和功能[7,20]。有研究表明，核黃素用于防治放療引起的口腔黏膜炎療效好，能減輕口腔黏膜炎的程度及口腔疼痛[7]。丁榮楣等[21]研究發現核黃素磷酸鈉可降低喉癌放療患者的RTOM發生率，改善患者攝食量下降，提高了生存質量。最近Chen等[22]研究發現在接受放化療的鼻咽癌患者治療前,血清中維生素B2水平<218.86 μg/L，共有71.2%的患者患有嚴重的RTOM，而血清維生素B2≥218.86 μg/L的患者中這一比例為19.5%(P<0.001),多元回歸分析顯示血清中低水平的維生素B2是發生嚴重RTOM的獨立危險因素。說明低水平或缺乏維生素B2會導致口腔黏膜抗氧化能力和組織修復能力下降，導致嚴重RTOM的發生。據上述研究在放療期間為患者補充維生素B2將有助于提高患者口腔黏膜抗氧化能力和組織修復能力，減少嚴重RTOM的發生。

因此,本研究結合康復新液局部治療口腔黏膜炎而核黃素磷酸鈉從靜脈途徑治療口腔黏膜炎，將兩種不同治療途徑的藥物結合,看是否較單獨使用康復新液或核黃素磷酸鈉能提高RTOM的治療效果。本研究納入了129例頭頸部腫瘤患者進行根治性調強放療，3組患者隨著治療時間的延長均出現了不同程度的RTOM，在第2周末3組患者RTOM損傷程度比較差異無統計學意義(P>0.05)，但隨著放療劑量增加，在第4周末及第6周末實驗組的RTOM損傷程度主要集中在I～II級，而康復新液組及核黃素磷酸鈉組主要集中在III級及IV級，差異有統計學意義(P<0.05)，說明康復新液聯合核黃素磷酸鈉組均較單獨使用康復新液組及核黃素磷酸鈉組能減輕RTOM的程度。這與Liu等[10]和Singh等[13]研究類似，口腔黏膜炎通常發生在放療的第2周(放療劑量10～15 Gy)，嚴重程度隨放療周的增加而增加，在治療第6周達到高峰(放療劑量60～65 Gy)。另外，隨著放療劑量增加，3組口腔疼痛VAS評分逐漸升高，總體上3組患者在第2、4、6周末口腔疼痛程度比較,差異有統計學意義(P<0.05)，但進行組間兩兩比較時發現在第2周末時實驗組僅與康復新液組的口腔疼痛程度差異無統計學意義(校正后P=0.126)，與核黃素磷酸鈉組比較,差異統計學意義(校正后P=0.032)。在第4周末時各組口腔疼痛程度逐漸加重，實驗組、康復新液組、核黃酸磷酸鈉組輕度疼痛分別為：37例(86.05%)、26例(60.47%)、25例(58.14%)，中度疼痛分別為4例(9.30%)、11例(25.58%)、11例(25.58%)，重度疼痛分別為2例(4.65%)、6例(13.95%)、7例(16.28%)，實驗組疼痛程度與康復新液組或核黃素磷酸鈉組比較，差異有統計學意義(校正后P=0.038，P=0.017)；第6周末時各組口腔疼痛程度進一步加重，實驗組輕度疼痛例數高于康復新液組和核黃素磷酸鈉組，中、重度疼痛例數又低于對照組，實驗組疼痛程度與康復新組或核黃素磷酸鈉組比較差異有統計學意義(校正后P=0.013，P=0.034)。說明康復新液聯合核黃素磷酸鈉一起使用較單獨使用康復新液或核黃素磷酸鈉更能減輕口腔疼痛程度；本研究結果與既往研究類似，姜敏等[6]研究中發現核黃素磷酸鈉聯合康復新液組治療鼻咽癌RTOM，患者Ⅱ級以上RTOM的發生率明顯低于對照組(37.8%vs67.6%，P=0.019)；試驗組患者主要為輕度疼痛(67.6%)，而對照組以中度疼痛為主(56.8%)，兩組疼痛程度比較，差異有統計學意義(P=0.035)。

綜上，RTOM的發病率很高，輕者可以在放療結束后恢復，重者不僅中斷治療，影響腫瘤治療療效且危及患者生命。然而，目前臨床上缺乏針對性的藥物，尋找有效的藥物及方法以減輕患者的痛苦 ,提高生活質量和生存率 ,是放射腫瘤學領域重要研究方向。本研究利用康復新液及核黃素磷酸鈉兩藥作用途徑不同但均能增加機體的抗氧化功能，促進黏膜組織再生和修復、加快潰瘍愈合等優點來治療RTOM，研究結果發現兩者聯合使用較單獨使用康復新液或核黃素磷酸鈉可以更好地預防和治療RTOM，降低口腔黏膜炎的嚴重程度，減輕口腔疼痛，進一步提高放化療患者的耐受力。且康復新液及核黃素磷酸鈉，藥效安全，值得臨床推廣，但該研究采用隨機分組法進行分組，該法無法重復，結果可能產生偏倚，且本實驗為小樣本，單中心實驗，需要更大樣本量及多中心研究進一步驗證。

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