自體顱骨和三維塑形鈦網顱骨成形術應用不同抗菌藥物預防效果的比較

張 瑩，朱文昱，王為華，閆 可，李彩云，黃立峰（.南京醫科大學附屬蘇州科技城醫院藥學部，江蘇 蘇州 553；.南京醫科大學附屬蘇州科技城醫院神經外科，江蘇 蘇州 553）

顱骨成形術是治療去骨瓣減壓術后顱骨缺損的主要手段，不僅可以修復頭顱外貌，也有利于神經功能恢復[1]。以鈦網材料為代表的人工材料為國內外主流，自體顱骨在國內外也有部分應用[2-3]。自體顱骨及鈦網材料修補手術最常見的失敗原因均為手術部位感染（surgical site infection，SSI）[4]，圍手術期預防使用抗菌藥物可以降低術后感染率[5]。《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015年版）[6]推薦神經外科手術（無植入物）使用第一、二代頭孢菌素，ASHP/IDSA/SIS/SHEA外科手術抗菌藥物預防使用臨床實踐指南（2013年）[7]建議首選頭孢唑林，總療程不超過24 h。但目前國內外對于自體顱骨和人工材料植入的手術術前預防用抗菌藥物研究較少。因此，本研究擬探討自體顱骨和三維塑形鈦網顱骨成形術的圍手術期預防感染方案，為臨床合理使用抗菌藥物提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性研究方法，分析2016年6月 - 2021年2月在我院行顱骨成形術的患者資料。按顱骨缺損修復材料分為自體顱骨組和三維塑形鈦網組（簡稱鈦網組）。本研究經蘇州科技城醫院倫理委員會批準（審批號：IRB202001004RI）。

納入標準：①年齡≥18歲；②手術切口類型為清潔切口；③切皮前0.5 ～ 1 h預防使用抗菌藥物。排除標準：①術前1 d存在感染；②術后7 d內存在手術部位以外的感染；③手術切口部位存在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌定植；④β-內酰胺類抗菌藥物過敏史；⑤死亡病例。

根據相關標準[8]對SSI的定義評判，切口縫合針眼處輕微炎癥和少許分泌物不屬于切口感染。

1.2 研究方法

1.2.1 自體顱骨處理流程初次開顱去骨瓣時，取下的顱骨在手術室中經無菌生理鹽水沖洗后，置于無菌包裝內，通過自主研發的無菌密封轉運桶轉運至我院前期已建立的自體顱骨骨庫中保存。手術前于手術室中復溫，將骨瓣在碘伏中浸泡15 min后用無菌生理鹽水沖洗干凈，在骨瓣正面、側面、反面用拭子采集標本各兩份送至微生物室培養。

1.2.2 患者資料收集收集患者基本資料和臨床數據，包括性別、年齡、基礎疾病、顱腦損傷機制、顱骨成形術前是否發生SSI、體溫、WBC、N%、CRP、預防使用抗菌藥物品種和療程等。

1.3 觀察指標

觀察患者術后90 d內手術部位是否感染，監測術前和術后24、72、168 h的體溫和感染相關實驗室指標（WBC、N%、CRP）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行數據處理。計量資料用均數±標準差表示，組內手術前后兩兩比較采用兩相關樣本非參數檢驗。組間同期比較采用兩獨立樣本非參數檢驗；兩組整體差異及變化趨勢比較采用重復測量資料方差分析。計數資料采用χ2檢驗。P< 0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般結果

研究共納入45例患者，其中自體顱骨組19例，鈦網組26例。兩組患者在年齡、性別、基礎疾病、發病機制以及術前WBC、N%、CRP等方面均無統計學差異（P> 0.05）。

預防抗菌藥物品種中，共有22例患者（自體顱骨組8例，鈦網組14例）使用頭孢唑林（廠家：深圳華潤九新藥業有限公司，規格：1 g）術前給藥2 g，ivgtt，術后2 g，q 8 h，ivgtt；17例患者（自體顱骨組9例，鈦網組8例）術前予頭孢唑林2 g，ivgtt，術后更改為靜脈滴注頭孢曲松（廠家：羅氏制藥有限公司，規格：0.25 g）2 g，q 12 h或頭孢美唑（廠家：四川合信藥業有限責任公司，規格：1g）2 g，q 8 h或頭孢西丁（廠家：揚子江藥業集團有限公司，規格：1 g）2 g，q 8 h；6例患者術前術后均使用廣譜抗菌藥物，兩組在抗菌藥物品種分布上無統計學差異（P> 0.05）。兩組不同抗菌藥物的用藥療程無明顯差異（P> 0.05）

2.2 兩組感染預防效果比較

本研究中自體顱骨組術前顱骨瓣微生物樣本檢測結果均為陰性，兩組術后均未發生手術部位感染。共有39例患者（自體顱骨組16例，鈦網組23例）術后24 h即出現發熱（體溫≥37.3 ℃），自體顱骨組最高體溫為39.4 ℃，鈦網組為38.4 ℃；兩組術后72 h WBC、N%、CRP與術前比較，均出現明顯異常（P< 0.05）。但術后168 h基本恢復正常。兩組同期各觀察指標均無統計學差異（P> 0.05），且兩組各觀察指標術前和術后變化趨勢相同（P> 0.05），見表1。

表1 兩組術后實驗室觀察指標變化情況Tab 1 Changes of laboratory indexes after operation between the two groups

2.3 不同抗菌藥物對兩組的感染預防效果比較

單純使用頭孢唑林預防用藥的患者中，兩組各有1例在術后出現傷口輕微紅腫。更換廣譜抗菌藥的17例患者中，2例（兩組各1例）出現術后傷口紅腫；5例患者術后72 h CRP > 50 mg·L-1，其中自體顱骨組3例，鈦網組2例；3例術后體溫≥38.5 ℃。分別在兩組中比較單純使用頭孢唑林與術后更換廣譜抗菌藥物的預防效果，結果顯示，各指標變化趨勢以及同期各指標間均未見明顯差異（P> 0.05），見表2。

表2 兩組應用不同抗菌藥物對術后實驗室指標的影響Tab 2 Effects of different antibiotics on postoperative laboratory indexes between the two groups

2.4 不同療程對兩組的預防效果比較

本研究中大部分患者用藥時間> 24 h，僅有6例（每組各3例）于術后24 h內停藥。將兩組按療程≤72 h，96 ～ 144 h和> 144 h分別進行分組比較，結果顯示各實驗室指標無論同期比較還是組間變化趨勢比較均未見統計學差異（P> 0.05），見表3。

表3 不同療程對兩組術后實驗室指標的影響Tab 3 Effects of different courses of treatment on postoperative laboratory indexes between the two groups

3 討論

抗菌藥物預防應用被認為是減少神經外科手術SSI的有效措施之一[9]，但同時抗菌藥物的不合理使用也會增加SSI的發生風險[10]。我國《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015年版）和ASHP/IDSA/SIS/SHEA外科手術抗菌藥物預防使用臨床實踐指南（2013年）所納入的循證醫學證據已較久遠，且缺少顱骨成形手術的數據，其推薦方案是否適用于具有植入物的顱骨成形術尚待明確。以往研究[11]報道自體顱骨比人工顱骨材料感染率更高，但也有研究[12]顯示兩者無明顯差異，研究結果之間的差異主要與自體顱骨的保存條件有關[13]。我院神經外科建立了專用的自體顱骨骨庫，在- 80 ℃條件下保存，并有一系列保存和操作標準，在本研究中自體顱骨組術前骨瓣拭子微生物培養均為陰性，所有病例術后未發生SSI。在同等抗菌藥物預防條件下，術后體溫、WBC、N%和CRP變化趨勢未因修補材料的不同而表現出差異。

顱骨成形術SSI最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性菌等皮膚定植菌群[1,14]，頭孢唑林對上述病原體具有很好的抗菌活性[7]。但仍有部分感染患者檢測出革蘭陰性菌[15]，第三代頭孢菌素和頭霉素能夠更好的覆蓋革蘭陰性菌，特別是頭孢曲松，因其藥代動力學特性，比頭孢唑林在腦脊液中的濃度更高[9]，更能被神經外科醫生接受用于手術抗菌藥物預防。本研究中心自2017年臨床藥師參與圍手術期預防應用抗菌藥物合理性干預后，神經外科均已接受術前使用頭孢唑林，但仍有一部分患者因術后體溫或感染相關指標升高，更換為廣譜抗菌藥物，本研究有17例患者為此情況。手術和創傷等炎癥刺激情況下，體溫、WBC、N%和CRP也可發生顯著升高[16]，不一定提示感染。本研究對抗菌藥物品種進行分層分析，術后更換廣譜抗菌藥物與單純使用頭孢唑林相比，兩組術后感染相關指標未見明顯差異。在降低感染率方面，國內外研究顯示廣譜抗菌藥物并不優于頭孢唑林[9,17-18]。

本研究中自體顱骨組預防用抗菌藥物療程（157.95±120.81）h，鈦網組（195.71±190.01）h，延長給藥時間的原因與更換廣譜抗菌藥物相似。6例24 h內停藥的患者中，術后體溫最高38.8 ℃，CRP最高125 mg·L-1，但均未發生SSI。國內外研究未有足夠證據證明延長給藥時間可以有效降低SSI[7]， 最短有效療程的研究數據更少。本研究中療程≤72 h、96 ～144 h、> 144 h術后感染相關指標中無明顯差異，但由于樣本量的限制，未在療程≤72 h的患者中進一步研究最短有效療程。

綜上所述，廣譜抗菌藥物、長療程不優于頭孢唑林、短療程的預防感染方案，自體顱骨成形術仍可按指導原則推薦使用頭孢唑林預防術后感染，且預防時間不超過72 h。