X射線誘導聲學計算機斷層成像技術及其生物醫學應用進展

孔 欣，張興超，郭珊珊，王寒秋，呂志偉，薛艷玲，修俊山，趙 岳*，劉慧強，，3*

（1.山東理工大學物理與光電工程學院，山東 255000；2.中國科學院上海高等研究院，上海 201204；3.新疆醫科大學中亞高發病成因與防治國家重點實驗室，烏魯木齊 830001）

自1895年德國物理學家Wilhelm R?ntgen發現X射線并成功拍攝其夫人手骨X光片開始，生物醫學成像便進入了科學家的視線。X射線具有波長短和穿透性好等優點。早期的X射線成像技術便是利用這一特性對物質進行成像，其原理是根據不同物質對X射線光子吸收程度的不同，對探測器接收到的射線強度進行成像［1-2］。該方式裝置簡單，易于操作，對高密度物質成像具有一定的優勢，但缺點是只能進行二維成像，且組織結構像存在重疊，成像質量有待提高。1935年，澤尼克提出相位襯度成像，原理是利用相位物體與周圍透明介質的折射率差異改變入射光波的相位，從而不吸收入射光波，通過檢測相位變化引起的強度改變對物體進行成像［3］。在硬X射線波段，弱吸收物質的相位因子是吸收因子的1 000倍以上，因此X射線相襯成像較吸收襯度成像的優勢在于它對弱吸收物體有更高的相位襯度。但不可忽略的是，該成像模式仍然屬于投影成像模式，它具有投影成像無法避免的通病——投影重疊，這直接影響到成像質量［4］。1973年，Allan McLeod Cormack和Godfrey Hounsfield提出計算機斷層掃描成像（computed tomography，CT），利用X射線對生物組織進行斷層掃描，并根據radon變換得到其投影圖，最后依據CT圖像重建算法得到該組織的三維數字切片［5-6］。該成像方法在加快成像速度的同時也提高了成像質量，但也存在對軟組織成像效果差等問題。近二十年來，高密度分辨X射線相襯顯微CT及各種相位恢復算法發展迅速，在生物醫學、材料科學等方面有著廣泛應用［7］。但X射線作為一種電磁波，其電離輻射引起的生物損傷也不容忽視。為了進一步優化上述問題，各種成像方法相繼被提出。其中，X射線誘導聲學計算機斷層成像（X-ray-induced acoustic computed tomography，XACT）作為一種新型醫學成像手段于2013年首次被提出，其集合了X射線強穿透性和超聲傳播低散射低損耗等優點。截至目前，世界各地的科研團隊已經做了很多的相關研究［8］。

實際上，有記錄的人類第一次發現X射線產生超聲信號是在1983年，Kwang Yul Kim和Wolfgang Sachse使用高能同步加速器源獲得的連續能譜脈沖X射線束照射材料得到了超聲波信號。但由于大多時候X射線源的峰值功率密度不足，難以在組織中產生可以檢測到的超聲信號，再加上當時用來檢測低頻超聲信號的高靈敏探頭相對較少，信號在傳播過程中丟失嚴重等問題，最終難以得到高分辨率的重建圖像［9-10］。在XACT成像模式中，直線加速器激發出納秒脈沖X射線源照射樣品組織，樣品間歇性吸收X光子能量，會在局部產生一個小的溫升，進而引起組織的機械振動，并向周圍空間發射超聲信號［11-12］。根據檢測對象的不同，在其周圍放置相應的形狀規格的超聲探測器，探測器上按一定規則均勻分布陣元，內部嵌有超聲換能器，用以收集超聲信號并將其轉換為電信號，輸出后經放大器處理，被數據采集系統采集并儲存。探測器內表面涂有耦合劑，可以減少超聲能量的衰減損失［13-15］。由于組織不同部分對X射線存在吸收差異，所以其產生的超聲信號強度也不同，故使用圖像重建算法，最終便可以獲得重構后的樣品組織圖樣。2013年，Xiang等［8］構建了一套XACT成像系統，其采用了具有長脈沖寬度（～5 μs）的兆電子伏特X射線束，成像深度可達厘米量級，但由于超聲激發效率相對較低，成像空間分辨率僅限于毫米級。2016年，Xiang等［16］利用一種可產生60 ns脈沖的小型X射線源成功將XACT成像系統的分辨率提高到350 μm，但由于系統中僅使用單個換能器探測超聲信號，故需要圓周機械掃描實現全角度的二維成像，單幀圖像耗時長達60 min。同年，Hickling等［17］驗證了XACT作為無創體積體內劑量測定工具的可行性，并成功利用XACT對放射治療劑量進行了試驗評估。2017年，Tang等［18］采用128陣元的環形超聲探測器陣列，成功地實現了無機械掃描的二維XACT成像，成像速度和分辨率分別提高到0.1 s和138 μm。至此，XACT成像已在生物醫學成像和臨床應用中展現出良好的發展勢頭。與X射線成像技術相比，XACT產生的超聲信號在三維空間中傳播，理論上探測器可以不用再放置在X射線傳播的路徑上。此外，由于使用的X射線激發源為納秒級脈沖，再加上生物組織激發超聲使用的X射線頻率較低，故只需單發脈沖便可進行三維成像。XACT有望減少X射線帶來的輻射危害，發展成為新一代主流的醫學成像方式。

1 XACT的原理

XACT產生超聲的原理是通過X射線照射樣品，X光子撞擊原子內殼層電子，到達電子層后被其激發吸收產生光電子，被激發的電子一部分通過電磁輻射或俄歇過程衰減，另一部分被重新吸收［19］。光電子和電子衰減過程產生的俄歇電子在運動的過程中通過能量轉換將自身動能轉移到周圍介質中，實現了能量從X射線光子到組織原子系統的轉移。由于樣品組織不同部分存在吸收差異，導致組織局部產生一個小的溫升，進而引起組織的機械振動，并向周圍空間發射超聲信號（圖1a）。從X射線照射組織到組織發出超聲信號，可以分為“光生熱”“熱致聲”兩步［18］。當滿足熱約束條件時，主要受到以下方程控制：

圖1 XA信號產生原理［19］Fig.1 Principle of XA signal generation［19］

其中，vs是超聲信號在水中的傳播速度，單位為m/s；聲壓P表示為矢量位置r和時間t的函數，單位為帕斯卡（pa）；β是熱膨脹系數；Cp是恒定壓力下的比熱容；H(r,t)是吸熱函數，與位置r和時間t有關。由（1）式可以得出，XA產生的壓力波與加熱函數H（r,t）對于時間t的一階導數有關，因此想要獲得理想的XA信號，需要采用脈沖式X射線源或強度調制X射線源。

使用脈沖X射線源照射，保證脈沖持續時間足夠小，可以獲得最大的加熱函數的導數，從而產生較為理想的聲音信號。在δ函數激勵條件下，與X射線吸收有關的初始聲壓P0可以寫成［20］：

其中，ηth是轉換為熱量的吸收能量百分比；μ是X射線線性吸收系數；F是X射線注射劑量；Γ是樣品采樣點無量綱Grueneisen參數。其表達式為：

其中，β是熱膨脹系數；c是在介質中的聲速；Cp是樣品比熱容。X光子在樣品中傳播時存在指數衰減，距離X射線源位置為r處的X射線注量F為［21］：

其中，n是X射線光子數；E是有效X射線能量；C是電荷值為1.6×10-19J/eV的元電荷；A是樣品的X射線輻射區域；ρ是樣品密度。這里認為樣品質量是均勻分布的。設定脈沖X射線出射能量，利用（1）式和（2）式可以得到相應的XA信號，其傳播方式與球面波類似，在空間中發散傳播（圖1b），而物體對于X射線的吸收信息保留在其中，利用3D探測器陣列對XA信號進行采集（圖1c），再通過時間反演算法或濾波反投影算法，便能得到重構后被測物體的結構。

2 XACT成像模式

XACT成像技術主要分為基于單元探測器和多元探測器的成像模式，基于多元探測器的XACT成像模式又可分為環形探測器、球面探測器以及平面矩形探測器三種不同的XACT成像模式。

2.1 基于單元探測器的XACT成像模式

基于單元探測器的XACT成像模式在傳統的XACT成像中應用較多。如圖2a所示，直線加速器發出X射線并照射樣品產生超聲信號，同時使用超聲信號放大器對信號進行放大［22］。單個探測器放置在樣品周圍，按照一定速率旋轉或平移對信號進行采集，并交由計算機進行圖像重建。由于醫用X射線的脈寬較寬，該系統的成像分辨率僅限于毫米量級。此外，單元探測器獲得的超聲信息主要是一維軸向的組織特征，為了得到一個二維面（橫截面或冠狀面）的情況，往往要移動或者旋轉探測器進行采集（圖2b），通常情況下，單幀圖像需要耗時約60 min，因此，這種掃描模式很慢且很不方便。

圖2 基于單元探測器的XACT成像模式［22］Fig.2 XACT imaging mode based on unit transducer［22］

2.2 基于多元探測器的XACT成像模式

20世紀70年代以來，由于多元探測器的出現，超聲成像技術飛速發展?；诃h形探測器的XACT成像模式作為新興的多元探測器成像模式之一受到人們的廣泛關注。環形探測模式如圖3a所示，X射線源位于環形探測器正上方，樣品放置在探測器中心位置吸收X光能量激發超聲信號，128陣元的環形超聲探測器分布在樣品周圍接收超聲信號，實現了無機械掃描的二維XACT成像，成像速度和分辨率分別提高到0.1 s和138 μm［18］。整個成像過程探測器處于靜止狀態，但由于排列方式以及陣元個數的限制，該成像模式僅可獲得樣品的二維切片，無法獲取三維信息。

圖3 基于多元探測器的XACT成像模式［18，23］Fig.3 XACT imaging mode based on multiple transducer［18, 23］

為了獲得樣品的三維結構，基于球面探測器的XACT成像模式被提出［23］。如圖3b所示，設計的球面探測器捕捉X射線激發出的超聲信號。球型探測器由280個探測陣元組成，并形成相應的等寬軌道，單個超聲探測陣元的主頻為10 MHz，面積為3 mm×3 mm。探測器具有92°的檢測角和40 mm的曲率半徑，并在中心留有一個12.38 mm的具有透光作用的小孔。探測器外部包裹透明橡膠殼起保護支撐作用，內部涂抹耦合劑。樣品置于探測器內部，采用納秒級脈沖X射線源單次照射便可獲取樣品的三維結構，降低X射線照射次數的同時也減少了輻射危害。該系統的軸向和橫向空間分辨率可達125 μm左右。同樣的，基于二維矩陣探測器的XACT成像模式也可以做到三維成像，其裝置如圖3c所示，二維矩陣探測器由多個超聲換能器陣元構成，以m×n的形式均勻分布在矩形區域內。探測器外連信號存儲裝置和計算機，用以進行圖像重構。X射線源放置方式分為多面照射和單面照射，相比較而言，多面照射能使X射線能量分布得更為均勻，可以得到更好的成像結果。以中心頻率為1 MHz的二維矩陣探測器為例，其空間分辨率可達1 mm左右，但對于不規則物體，該成像模式下的探測器邊緣陣元與中心陣元接收信號的質量會有較大差異。因此，基于平面矩形探測器的XACT成像模式適合具有平面的物體的檢測。

3 XACT在醫學成像領域中的應用

XACT技術發展至今，已經對多種生物組織進行了仿真模擬和試驗探索。在乳腺XACT成像方面，Tang等［24］對三維乳腺XACT的可行性進行了初步探索。采用如圖4a所示的三維乳腺數字模型，通過XACT技術成功實現了三維乳腺微米級鈣化點的檢測，其結果如圖4b所示。仿真過程中，乳房被兩塊超聲陣列板壓縮（圖4c），覆蓋壓縮乳房的圓柱形X射線束作為超短X射線脈沖從乳房頂部和底部發射，兩個超聲陣列上的超聲探測器收集產生的XA信號，并儲存進計算機中。該研究證明了乳腺XACT在早期乳腺不可觸及病變檢測中的可行性，在低劑量篩選技術方面具有很大的發展潛力。

圖4 三維乳腺的微米級鈣化點仿真成像［24］Fig.4 The 3D-XACT simulation imaging of μCas of the breast［24］

對于骨密度XACT成像，Li等［23］于2020年利用真實生物樣本小鼠手骨的MicroCT圖像生成的數字模型來模擬骨骼顯微結構的XACT成像，模擬過程中驗證了如圖5a所示的球形曲線陣列傳感器XA測量系統的理論有效性和重建算法的可行性。根據得到的超聲信號，通過基于全變分的迭代算法重建探測的三維 XACT圖像，最終得到具有高成像精度的小鼠手骨圖像。其中，圖5b表示小鼠手骨三維圖像在x-y方向上的二維重建圖像切片，圖5c表示三維重建的小鼠手骨骨密度分布的XACT圖像。該結果表明，XACT成像技術在骨疾病評估方面擁有巨大的發展潛力。

圖5 小鼠手骨XACT成像模型［23］Fig.5 Mouse hand bone XACT imaging model［23］

在前列腺XACT成像方面，Wang等［25］設計了一個5 cm×5 cm二維矩陣超聲換能器陣列，并對用于XACT成像指導前列腺放射治療的可行性進行了仿真研究。該系統在仿真情況下，可以達到1 mm左右的空間分辨率，采用并行數據采集系統后，可實現二維圖像的實時采集。如圖6a所示，通過模擬X射線照射前列腺病灶可檢測到時變X射線誘發聲波信號，通過濾波反投影算法可對三維XACT圖像進行重建。圖6b表示樣品切片的初始壓力分布和重構壓力分布，圖6c表示樣品三維結構的初始壓力分布和重構壓力分布，可見重建后的前列腺三維圖像辨別率較高。以上仿真結果表明，XACT作為一種新的體內病灶檢測手段，在體外放射治療方面具有潛在的應用前景。

圖6 前列腺XACT成像模型［25］Fig.6 Schematic diagram of XACT detection of prostate［25］

4 總結與展望

在XACT成像過程中，XA信號與X射線的輻射劑量沉積呈線性關系，而與放療過程中的X射線總能量無關，因此XACT成像技術在放射劑量的直接測量中有著諸多獨特的優勢。與傳統的放療劑量監控技術相比，XACT是一種實時成像技術，放療劑量可在治療過程中實時獲?。?6］；其次，超聲探測器可放置在放療X射線光路之外，以確保將正確劑量準確地遞送到腫瘤放療位置［17］。因此，XACT有望發展為一種將X射線高吸收襯度與超聲高靈敏度相結合，具有雙模態、低劑量、三維快速、光路結構靈活等優點，可實時監控放療劑量的新型生物醫學成像方式。與傳統X射線吸收成像或超聲檢測相比，XACT在生物醫學可視化檢測方面展現出了更好的互補優勢與更強的應用潛力。另外，在質子治療技術中，質子射線在到達腫瘤病灶前釋放的能量不多，但是到達病灶后射線會瞬間釋放大量的能量，形成名為布拉格峰的能量集中爆破，從而減少對健康組織的傷害。在這一過程中同樣存在著質子致超聲波的產生，利用質子致超聲成像技術可以為質子治療提供實時三維立體影像［27］，可以精確地實現對腫瘤的位置以及對治療區域的監控［28］。在未來，質子致超聲成像技術有望在腫瘤治療監控方面產生新的突破，但受到高功率脈沖射線源器件限制，該方法仍處于方法學優化與應用仿真研究階段，隨著硬件的發展，該技術有望向臨床應用轉化。

此外，XACT技術本身仍存在著很多局限性。X射線激發的超聲信號在穿過待測物體時，會發生強度衰減以及頻率衰減，這就導致后續無法對信號進行完整的采集，這就意味著后續圖像重構時會出現信息丟失等情況，而且對于高分辨率成像而言，由于X射線源的脈寬限制，XACT暫時還沒有達到微米量級的成像尺度。在尋求高分辨率和高信噪比成像要求時，通常選擇把X射線源和探測器之間的距離縮短，同時還要求導線和傳感器材料必須能夠接受X射線的縱向照射。但目前還不能確定這種高電離輻射劑量是否會對超聲探測裝置產生影響，而這種情況下的超聲信號采集對電磁波的屏蔽要求也會非常高，實現起來難度也比較大。此外，現今對于XACT的研究僅限于單個超聲換能器或超聲環陣、矩陣等2D超聲探測器成像，針對快速、三維的XACT成像算法仍有待開發。

由于組織存在不同的光衰減、光吸收以及聲阻抗差異，僅憑X射線成像或XACT單一的成像技術無法對生物組織進行完整解析，因此，在不久的將來，XACT有望進一步結合高質量X射線源和相關成像技術，發展新型多模態XACT成像技術與數據融合方法。如圖7所示，自主設計的復合探測器將CCD單元和單元超聲換能器按相同步長間隔放置，利用具有高亮度、高準直、高時間結構特性的同步輻射光源作為激發源，構建出集成傳統X射線相襯成像、XACT以及超聲成像的多模態X射線成像系統，可同時獲得以下三種模態信號及樣品信息：1）在X射線相襯顯微CT成像過程中，CCD單元陣列同時接收X射線與物質的吸收和折射信號，產生具有邊緣增強效應的投影像，再利用濾波反投影算法，重建出樣品微結構信息；2）在光吸收劑量成像中，單脈沖X射線在組織周圍產生XA信號傳播到復合探測器超聲單元陣列上，通過時域相位解調獲得樣品的吸收劑量圖像；3）在超聲成像過程中，復合探測器上放置的單元超聲換能器內部壓電材料通常具有極高的吸收系數，可產生與輻射劑量相關的另一束X光聲波，該X光聲波一方面直接被探測器檢測獲得輻射劑量圖像，另一方面該聲波傳播到樣品后被反射，從而可以通過檢測回波獲得反應組織聲阻抗特性的超聲圖像。因此，通過高亮度且具有穩定時間脈沖結構的同步輻射X射線照射樣品，可以進行X射線相襯顯微CT、XACT、超聲的三模態成像，從而解析出樣品的光衰減、光吸收和聲阻抗特性等參數及相關三維結構綜合信息，為多模態數據融合與定量分析提供重要的技術支持。該成像系統在生物醫學、材料科學、工業檢測、能源環境等領域具有廣泛的應用價值。如在醫學成像方面可以實現軟組織微鈣化、囊腫、結節及骨質疏松等病理或生理診斷；在生物學成像方面可以實現小到細胞大到器官或生物組織的三維結構及生物力學特性的多模態綜合定量分析；在材料或其他成像領域可以開發出材料無損檢測或食品安全檢測等較多應用。利用該成像系統可以得到信噪比更高、相干性更好的高質量圖像，從而對樣品進行多模態成像，實現更深更廣的數據挖掘。

圖7 基于同步輻射光源下的多模態X射線成像系統及應用Fig.7 Multi-modal X-ray imaging system and application based on synchrotron radiation light source

總體來看，XACT可以在乳腺檢測、腫瘤治療監控、骨密度測定以及腫瘤放療過程中劑量監控等諸多領域都有著廣闊的應用前景。結合多模態成像的發展與使用，成像方法的進一步創新與優化將成為XACT研究的重點，最終實現從基礎研究到臨床應用的轉化。其以一種低輻射劑量、快速三維成像、多角度可選采集的成像模式，為相關疾病診斷與治療等提供多維的影像學信息，從而為相關疾病的早期發現、診斷以及治療監控、效果評估等提供重要參考。