麻杏二陳湯加減聯合孟魯司特鈉咀嚼片治療小兒咳嗽變異性哮喘臨床療效觀察

張惠霞，趙慣軍，張陽陽，韓 思

(平頂山市第一人民醫院普兒一科，平頂山 467000)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)屬于哮喘的一種特殊類型，其生理、病理改變與哮喘相同，均可引起持續的氣道炎癥反應及氣道高反應性，但咳嗽變異性哮喘主要以咳嗽為臨床表現，氣促、喘息等典型的哮喘癥狀不明顯[1]。目前普遍認為咳喘變異性哮喘與哮喘是處于不同階段的同一疾病，當咳嗽變異性哮喘控制不佳時，可發展為典型的哮喘[2]。咳嗽變異性哮喘的發生機制目前尚未完全明確，普遍認為其發生與肥大細胞、嗜酸性粒細胞等參與氣道炎癥反應而引起的氣道高反應有關。現代醫學主要采取抗炎、解痙、止咳等對癥治療咳嗽變異性哮喘，雖然可一定程度緩解癥狀，但效果有限且容易反復發作[3]。咳嗽變異性哮喘屬于中醫“咳嗽”的范疇，是因肺氣失宣、肺氣上逆所致。二陳湯為中醫祛痰名方，具有燥濕化痰、理氣和中的作用，常用于慢性支氣管炎等呼吸道疾病的治療[4]。孟魯司特鈉為非激素類抗炎藥的一種，常用于兒童哮喘等呼吸道疾病的治療。目前關于麻杏二陳湯加減聯合孟魯司特鈉咀嚼片治療小兒咳嗽變異性哮喘方面的研究較少。本研究旨在通過分析該療法對咳嗽變異性哮喘患兒臨床療效、炎癥因子和白三烯水平的影響，以期為此類患兒的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2019年11月在本院接受治療的138例咳嗽變異性哮喘患兒作為研究對象，采用隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，各69例。對照組：男性38例，女性31例；年齡3～8歲，平均年齡(5.18±2.05)歲；病程1～4個月，平均病程(2.71±0.53)個月。觀察組：男性33例，女性36例；年齡2～8歲，平均年齡(5.07±1.74)歲；病程 1～5個月，平均病程(3.08±0.48)個月。兩組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會審批通過(倫理批號：201715)，入組患兒或其家長均知曉本研究內容，并自愿簽署知情同意書。

納入標準：① 符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[5]中有關小兒咳嗽變異性哮喘的診斷標準者。② 入組前2周未接受過相關治療者。③ 胸片、血常規檢查無異常者。④ 年齡在14歲以下者。

排除標準：① 合并肺炎、鼻竇炎等呼吸系統疾病者。② 對本研究所用藥物過敏者。③ 先天性心臟病者。

1.2 治療方法

兩組患兒入組后，對于出現呼吸困難的患兒給予吸氧治療，有間斷性咳嗽癥狀的患兒給予沙丁胺醇氣霧劑[葛蘭素史克制藥(重慶)有限公司，國藥準字H10940001，規格100 μg×200撳]1～2噴等對癥治療。對照組在此基礎上加用孟魯司特鈉咀嚼片(Merck Sharp & Dohme B.V.，國藥準字J20130054，規格5 mg)治療，2～5歲者口服4 mg，6～8歲者口服5 mg，qd，睡前服用。觀察組在對照組基礎上加用麻杏二陳湯加減(出自《脈因證治》)治療，藥物組成：麻黃6 g，杏仁6 g，陳皮6 g，法半夏8 g，細辛 3 g，萊菔子10 g，茯苓10 g，甘草3 g。上述藥物加水300 ml，武火煮沸后文火煎至約200 ml，取汁后藥渣加水300 ml復煎1次，合并2次藥汁，分2次服用。兩組均治療3個月，療程結束后進行療效評價，治療期間注意忌食辛辣、魚蝦蟹等食物，同時注意防寒保暖。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效

顯效：治療2周內咳嗽癥狀消失，療程結束后3個月內無復發；有效：治療2周內咳嗽癥狀減輕，1個月內癥狀消失且療程結束后3個月內復發少于2次；無效：癥狀未見明顯改善[5]。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.3.2炎癥因子和白三烯水平

治療前和治療后取患兒空腹外周靜脈血5 ml，采用酶聯免疫吸附法檢測炎癥因子[白細胞介素-5(interleukin-5，IL-5)、白細胞介素-13(interleukin-13，IL-13)、C反應蛋白(C reactive protein，CRP)]和白三烯(白三烯B4、白三烯C4、白三烯D4)水平。

1.3.3不良反應

記錄兩組治療期間不良反應發生情況，如惡心、嘔吐、眩暈、皮膚瘙癢等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 n=69，n(%)

2.2 炎癥因子水平

治療后，兩組IL-5、IL-13、CRP水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前和治療后炎癥因子水平比較

2.3 白三烯水平

治療后，兩組白三烯B4、白三烯C4、白三烯D4水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前和治療后白三烯水平比較

2.4 不良反應

治療期間，兩組不良反應總發生率比較無統計學差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應比較 n=69，n(%)

3 討論

兒童為咳嗽變異性哮喘的高發人群，長期慢性咳嗽會對患兒的生長發育造成嚴重影響。目前咳嗽變異性哮喘的治療以對癥治療為主，雖然可一定程度控制患兒病情，但容易反復發作、遷延難愈，長期治療可能導致藥物濫用，不利于患兒的健康。

中醫認為小兒臟腑嬌嫩，形氣未充而致其肺、脾常有不足，容易感受外邪[6]。肺為華蓋位居上焦，外邪侵襲機體時首傷于肺，風為百病之長，大部分咳嗽均因風邪侵襲機體所致。《醫學入門》記載：“風乘肺咳，則鼻塞聲重，口干喉癢，語未競而咳”[7]。風邪常夾雜他邪同時致病而形成風寒、風熱、風濕等證，大部分患兒因風寒邪氣入里化熱而常有肺熱的表現。咳嗽變異性哮喘患兒多痰飲內伏于肺，風邪由鼻竅而入侵襲肺臟，可致肺內伏飲隨風而動加重氣喘的癥狀，加上痰熱迫肺使肺氣失宣而致肺氣上逆出現咳嗽、喘息、胸悶等表現。因此，治療咳嗽變異性哮喘應以宣肺化痰、健脾助運為主[8]。本研究中，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，提示麻杏二陳湯加減可提高小兒咳嗽變異性哮喘的療效。此方中麻黃為君藥，具有疏散風寒、宣肺止咳、利水的作用，既可消除病因還可調理肺氣，并能通調水道；杏仁為臣藥，長于降肺氣而止咳平喘。麻黃、杏仁配伍一宣一降，可有效恢復患兒肺氣宣降功能而止咳平喘。陳皮、法半夏、細辛、萊菔子、茯苓共為臣藥。陳皮可宣暢中焦之氣而化中焦濕氣；法半夏可燥中焦之濕而祛已聚之痰；細辛可溫肺化飲、除痰下氣；萊菔子可行氣助運；茯苓可健脾利濕而減少痰的生成。上述藥物配合使用可共奏宣肺化痰、健脾助運之效[9-10]。縱觀全方散中有收，開中有合，可使外邪散、肺熱清、宣降復，則諸癥自平。麻杏二陳湯加減聯合孟魯司特鈉咀嚼片可協同作用而增強療效。

現代醫學認為，咳嗽變異性哮喘的發生與氣道炎癥反應密切相關。IL-5由活化的輔助性T細胞2(Th2)分泌，可增加嗜酸性粒細胞分子的表達、調節嗜酸性粒細胞由正常密度轉化為低密度而發揮促炎作用。IL-13同樣由活化的Th2分泌，在抗原呈遞及炎癥反應中均發揮著重要作用，其水平高低可反映機體炎癥的嚴重程度。CRP為急性時相反應蛋白的一種，在多種炎癥反應早期即有明顯的表達[11]。炎癥因子IL-5、IL-13、CRP水平可有效反映機體炎癥程度，被本研究選為觀察指標。白三烯由花生四烯酸代謝所產生，具有調控氣道平滑肌受體、收縮支氣管平滑肌的作用，同時還可促進炎癥細胞在氣道中的聚集而參與哮喘等呼吸道疾病[12]。鑒于白三烯與咳嗽變異性哮喘的發生發展密切相關，本研究選擇其作為觀察指標進行分析。本研究結中，治療后兩組IL-5、IL-13、CRP、白三烯B4、白三烯C4、白三烯D4水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)，提示麻杏二陳湯加減治療小兒咳嗽變異性哮喘的作用機制可能與緩解炎癥反應、降低白三烯水平有關。孟魯司特鈉為選擇性白三烯受體拮抗劑的一種，可通過阻斷半胱氨酰白三烯受體1型抗體(CysLT1)與白三烯受體的結合而降低體內白三烯水平，緩解氣道炎癥反應而控制咳嗽變異性哮喘的發作。目前對于麻杏二陳湯加減治療呼吸系統疾病的作用已進行了大量有益的研究。例如，陳金月等[13]通過小鼠氨水引咳法證實麻杏二陳湯具有較好的止咳作用；帥利群等[14]以麻杏二陳湯加味治療慢性阻塞性肺疾病加重期可有效改善患者癥狀。但因中藥復方制劑成份復雜、靶點及作用機制繁復，其作用機制目前尚未被完全闡釋。麻杏二陳湯加減對咳嗽變異性哮喘患兒炎癥因子和白三烯的作用機制可能與該方可抑制外周血單個核細胞(PBMCs)中Nod樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NLRP3)炎癥小體相關基因表達、提高β2腎上腺素受體(β2AR)/β-抑制蛋白2(β-arrestin2)的表達而抑制炎癥反應、降低白三烯水平有關[15]。

綜上所述，麻杏二陳湯加減聯合孟魯司特鈉咀嚼片治療咳嗽變異性哮喘患兒，可有效提高臨床療效，緩解炎癥反應，降低白三烯水平，且具有較高的安全性。