動態動脈硬化指數在早期診斷腎臟損害的研究進展

蔡 迪 徐崢嶸 陳 軍

1 廣東醫科大學，廣東省湛江市 524023； 2 廣東醫科大學深圳寶安臨床醫學院 深圳市寶安區人民醫院心血管內科

腎臟損害可以是因腎臟本身某種因素異常造成，也可以是由于糖尿病、原發性高血壓、自身免疫性疾病、血液系統疾病等疾病引起，指腎臟小動脈病變(如硬化、痙攣、退化等)導致腎臟本身缺氧和缺血，甚至腎臟的實質發生了纖維化，繼而使近端腎小管對正常濾過的蛋白重吸收發生異常，導致腎功能加劇減退，最終引起尿毒癥。倘若糖尿病和高血壓患者長期以來不采取干預措施，那么便容易使腎臟組織發生損害，盡管如此，腎臟損害的發病率在全球范圍內還是逐年遞增，不僅對人類健康造成不良的影響，而且還增加了經濟負擔。此外，由于腎臟本身代償能力相當強，初期并沒有特別顯著的表現，而且早期的形態結構未見異常改變以及血肌酐也通常在正常范圍內，甚至腎小球濾過率(GFR)可能也不出現顯然下降。因此，尋找一個早期診斷腎臟損害的方法迫在眉睫。

目前，早期診斷腎臟損害主要是依靠血肌酐和尿微量白蛋白(UMA)，但是血肌酐的升高通常滯后于腎臟損害，且當UMA大量出現時便提示腎臟損害已進入無法逆轉階段，因此診斷十分艱辛。眾所周知，腎臟病理穿刺活檢是診斷早期腎臟損害的金標準，但其是一項侵入性操作，會導致嚴重的臨床并發癥，故難以作為一種常規的檢查手段。經研究發現[1-4]，胱抑素C(Cys-C)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、視黃醇結合蛋白(RBP)、尿微量白蛋白/尿肌酐比值(uACR)、血清miR-150、血清miR-21和腎動脈阻力指數(RRI)等指標可以用來預測早期腎臟損害，但這存在一定的局限性，如生化檢驗抽血屬于有創檢查、血清miRNA提取的費用高且時間較長、超聲技術在早期的診療正確性可能不高等。

近年來，國內學者發現，動態動脈硬化指數(Ambulatory arterial stiffness index，AASI)作為一種檢測指標，可以用來預測早期腎臟損害，整個操作過程與患者的無創性要求十分契合，該指標不僅具有簡便、易測、無創、低成本的優點，并且其診斷價值也深受絕大多數患者的青睞，其優勢可以說為腎臟損害早期診斷打開了大門。本文就近幾年來AASI在早期診斷腎臟損害方面的研究進展做一綜述。

1 AASI的基本原理和定義

正常情況下，人體血管如彈性容器一般，在心射血周期內可以使收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)維持在相對適當的范圍，然而當其發生硬化時，容器的彈性功能便會減弱，導致脈壓逐漸增大。如此所見，SBP和DBP之間存在一定的動態關系，能夠用來反映動脈的彈性，剛好24h動態血壓可以提供整一天中SBP和DBP不同時間段的數據，于是Li等[5]根據這一基本原理，把監測到的SBP和DBP全部數據輸入SPSS統計軟件，以DBP為因變量，SBP作為自變量，求出DBP對SBP的回歸直線的斜率(β)，定義AASI=1-β，并主張把AASI用于反映動脈血管硬化，同時也研究發現AASI與脈搏波傳導速度(PWV)呈正相關(r=0.51，P<0.01)。基于上述，AASI是24h動態血壓延伸出用于評估SBP與DBP動態關系的指標，目前暫無統一規定正常值，一般認為AASI值越接近1，血管的彈性就越差，那么動脈硬化便會越嚴重[5]。

2 AASI在早期腎臟損害診斷中的臨床意義

2.1 糖尿病腎臟損害的早期診斷 糖尿病腎臟損害是糖尿病對微血管損害較為嚴重且最多見的并發癥，目前患病率為30%～40%[6]，隨著糖尿病的患病率增加，糖尿病腎臟損害的發病率也跟著升高，糖尿病腎臟損害的病變可以累及全腎，早期是GFR增加、腎臟體積變大，繼而促進腎小球毛細血管系膜基質增寬和基膜增厚，若不控制其進展，最終可導致腎小球硬化，嚴重者出現腎單位閉鎖，是終末期腎病(End-stage renal disease，ESRD)的重要緣由[7]。因此，早期診斷糖尿病腎臟損害，早日干預其進展，有非常重要的臨床意義。盡人皆知，腎動脈硬化的初期臨床表現為GFR下降、腎血管阻力增加和微量白蛋白尿(MAU)。Ratto等[8]研究顯示，AASI與尿蛋白的滲透濃度呈正相關，與GFR呈負相關，若AASI提高1個標準差，那么MAU及GFR輕度下降的風險便會增加兩倍，并發現伴有MAU或GFR輕度下降的患者，其AASI較無上述合并癥者顯著升高。可見，AASI不僅是反映動脈硬化的指標，還是一個預測早期腎臟損害的良好指標。隨著24h動態血壓監測儀的迅速發展及在臨床工作中的廣泛應用，AASI已成為診斷和評估動脈硬化的重要手段。近年來，多項研究顯示，1型和2型糖尿病人群均存在不同程度的動脈硬化，而且國內學者陳利佳等[9]研究發現，糖尿病腎臟損害及非糖尿病腎臟損害患者同樣存在上述情況，糖尿病腎臟損害患者的AASI值顯著高于非糖尿病腎臟損害患者，且較正常人群的AASI值明顯上升[5]。此外該研究還發現，在排除年齡等因素對血壓變異性的影響后，糖尿病腎臟損害患者AASI明顯大于非糖尿病腎臟損害患者，這可以間接反映糖尿病腎臟損害患者的動脈硬化程度特別嚴重，警惕糖尿病腎臟損害患者可能較非糖尿病腎臟損害患者存在嚴重的不良預后。這也從側面反映了同一程度腎功能水平的糖尿病腎臟損害患者比非糖尿病腎臟損害患者預后更差，更加需要早期干預，更警示我們在日常臨床工作中應早期預測患者的動脈硬化程度，及時預防動脈硬化的進一步發展，因為只有早期及時改善患者的動脈彈性，才能更好地改善患者的預后。

另外，Lee等[10]研究顯示，AASI不僅是評估動脈硬化的參數，而且還是血壓變異性的參數。國外有研究表明[11]，SBP的訪視變異性(VVV)是白蛋白尿進展和2型糖尿病腎臟損害的新危險因素。同時，Yeh等[12]研究發現，在具有完整腎功能的患者中，在確診糖尿病的前10年，不僅SBP的VVV與慢性腎臟病分期的變化明顯相關，而且DBP的VVV也與腎功能損害的發生顯著相關，SBP的VVV高于16.3mmHg(1mmHg=0.133kPa)或DBP的VVV高于7.6mmHg會顯著增加患腎功能下降的風險，此外，與那些既有SBP和DBP的VVV低的患者相比，SBP和DBP高的VVV甚至會使腎功能損害的風險增加到2.773倍。Viazzi等[13]發現，收縮壓變異性升高與其他更傳統的生物標志物(如年齡、BMI、蛋白尿和高甘油三酯血癥)一起被證明是估算的腎小球濾過率(eGFR)隨時間下降的獨立預測因子，這將SBP的VVV的不利影響延伸到糖尿病腎臟損害的早期階段，同時血壓的VVV也被證實是持續性高血壓以及慢性腎臟病發生的強有力預測指標。舒張壓與收縮壓變異性之比是AASI的主要組成部分，該研究還顯示DBP與SBP的VVV與腎功能損害的發生明顯相關，那么我們有理由相信AASI有助于預測早期糖尿病腎臟損害。

隨著生活方式的改變，糖尿病患者的人數越來越多，糖尿病腎臟損害患者群體也隨之增多，從上述得知，AASI對糖尿病腎臟損害具有預測價值。因此，就糖尿病患者而言，聯合監測其AASI和VVV，積極開展高危糖尿病人群的檢測，對篩選可能為早期腎臟損害的患者給予規范的管理和早期干預，如叮囑其適當運動、健康飲食、規律作息，定期檢測血糖、血壓、血脂等，并使三者指標維持在正常水平內，這樣不僅可以避免糖尿病腎臟損害的發生，而且能夠逆轉早期腎臟損害，延緩其進一步發展為ESRD，對于預防糖尿病腎臟損害具有重要的意義。

2.2 高血壓腎臟損害的早期診斷 原發性高血壓可以引起人體內多個靶器官(如心臟、腦組織、腎臟、眼等)損害，其中受累的腎臟最為多見，當血壓過高，對腎動脈血管內皮組織長期沖擊，會促進腎臟動脈血管內皮受損、自身血壓調節機制失代償，最終導致腎臟動脈粥樣硬化性病變，而腎臟本身的動脈粥樣硬化又會造成腎臟的組織供血不足，繼續引起腎臟結構和功能發生異常改變，這是高血壓腎臟損害的發病機制。除此之外，高血壓不僅可以促進患者腎小管通透性異常地增加，而且還有可能引起血液中的血細胞和白蛋白從體內滲漏出尿液中，加劇對腎臟的損害。經過相關的研究發現[14]，高血壓腎臟損害的程度進展相對比較緩慢，一般都是持續5～10年后發生，因此，早期診斷與治療對高血壓腎臟損害患者是十分的重要。PWV一直以來被認為是評價動脈硬化的金標準，但由于其需要專業人士操作且測量設備昂貴，導致日常臨床工作中應用受到限制[15]。AASI衍生于24h動態血壓，與PWV存在相關性，其不僅用于評估動脈硬化，而且可以用來預測早期腎臟損害。劉群威等[16]發現，AASI異常與高血壓群體早期腎臟損害獨立相關，且異常AASI合并高同型半胱氨酸血癥對早期診斷高血壓腎臟損害更顯著。Eriksen等[17]研究發現，AASI的基線每增加一個標準差，則GFR每年會下降0.14ml/min，AASI升高是年齡相關性GFR迅速降低的獨立危險因素。同時侯海霞等[18]研究發現，性別、年齡及AASI與eGFR呈正相關，表明AASI升高是高血壓群體早期腎臟損害的獨立危險因素。從以上研究我們不難發現，盡管AASI的應用在臨床工作中逐漸受到重視，但是AASI受到諸多生理性因素的影響[19]，性別、年齡、平均動脈壓、身高等生理性因素與AASI有明顯的相關性：(1)女性較男性高15.2%；(2)年齡每增加10歲，AASI增加0.055個單位；(3)平均動脈壓每增加10mmHg，AASI增加0.015個單位；(4)身高每增加10cm，AASI增加0.026個單位。另外，雖然AASI與GFR的相關性好，但AASI與尿蛋白的相關性尚未完全得到確認，Skrzypczyk等[20]的一項相關研究顯示，雖然在臨床本質上，蛋白尿被認為是導致IgA腎病患兒DBP增加的一個危險因素，但未被國內外學術界發現其與AASI的密切相關性，這種情況或許被認為與慢性腎臟病患者蛋白尿產生的因素復雜存在一定的關系。因此，AASI是GFR加速下降的早期指標，這可能與動脈硬化有關，未來還需更多前瞻性研究來進一步證實。

從AASI的基本原理和定義不難看出，AASI不僅可以反映血壓的變異性、晝夜節律變化，還能反映動脈硬化的程度，顯然是一項復合的指標[21]。經研究顯示，MAU是常見早期高血壓腎臟損害的表現形式，其多少與ESRD的發展有關。Redon等[22]研究發現，白天DBP可以肯定地預測MAU，而DBP的晝夜比值則可以反向預測MAU，而與年齡、性別和其他動態血壓參數無關。Mulè等[23]研究發現，短期血壓變異性指數與原發性高血壓群體的早期腎臟損害獨立相關。同時Farrag等[24]也研究發現，在血壓受控且eGFR正常的高血壓群體中，短期血壓變異性指數與早期腎功能相關。從多項研究表明，AASI與血壓變異性相關，那么我們有依據支持AASI可以作為一種檢測指標，有助于預測早期高血壓腎臟損害。

我國高血壓主要以鹽敏感較為常見，日常飲食的不良習慣促使高血壓群體日漸增多，這不僅給此類群體的健康帶來危害，而且高血壓腎臟損害人群也跟著遞增，因此積極開展高危高血壓人群檢測AASI，對篩選可能為高血壓早期腎臟損害的患者給予規范的管理和指導，如限鹽、低蛋白飲食、戒煙限酒，糾正肥胖、高血糖、高血脂、高尿酸等代謝異常，調整生活方式等綜合性干預，這不僅可以減少或避免發生高血壓腎臟損害，更是對判斷預后及指導治療具有重要的臨床意義。

2.3 醫源性急性腎臟損傷(AKI)的早期診斷 醫源性急性腎臟損傷是由某些醫源性因素(如腎臟低灌注、藥物、手術、感染等)引起的急性腎臟損傷(AKI)，近年來隨著介入手段和影像學的不斷發展，碘對比劑的使用逐漸增多，對比劑腎病(CIN)作為一種比較特殊的術后AKI，已成為繼手術、感染后的醫源性AKI的第三大原因[25]。眾所周知，CIN是介入治療中使用碘對比劑后出現較嚴重的臨床并發癥，目前其發病的機制并非十分明確，但是有相關的研究表明，CIN的發病機制主要是碘對比劑作用導致腎血流動力學的改變[26]。經相關的研究表明[27]，AASI與RRI等腎損傷指標密切相關，Xu等[4]在急性冠脈綜合征(ACS)患者急診PCI治療后CIN早期診斷做過探索，研究發現PCI治療后1h RRI>0.706為ACS患者的急診PCI治療后CIN的獨立危險因子。此外，國外學者Ucar等[28]發現，CIN和動脈粥樣硬化參數(如PWV和反射波增強指數)之間存在相關性，結果表明PCI治療前較強的主動脈僵硬度可預測穩定型冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者CIN的發展。結合以上研究成果，推測AASI同樣可以早期預測CIN，然而現有的研究中缺乏相關臨床數據來確定AASI在CIN中的診斷價值，還有待進一步大樣本的前瞻性研究來證實AASI在CIN的臨床意義。

就目前而言，預防CIN發生的方法寥寥無幾，水化仍然是國內外公認的降低CIN風險的最優選。倘若患者存在心功能不全、高血壓等，水化則可能會導致其基礎疾病進一步的惡化，故尋找一個敏感、無創的手段勢在必行。雖然從上述可知，RRI可以早期預測CIN，但其缺點是沒有大樣本的前瞻性研究數據支持，早期診療準確性有待探究。AASI與RRI相關，同時AASI又可以預測早期糖尿病腎臟損害、早期高血壓腎臟損害，那么我們相信其同樣可以早期預測CIN。倘若此推論正確，那么對于可能早期發生CIN的患者而言，無疑是一個福音。AASI檢測無創、簡便、低廉，大多數患者愿意接受，若大樣本的數據支持AASI早期診斷CIN，那么我們就能夠早期干預其進展，從而改善其預后。此外，在臨床工作中，我們也要提高介入技能水平，在操作過程中減少不必要的碘對比劑使用，以降低CIN的發病率，對改善患者預后具有重要的臨床意義。

3 結論與展望

AASI作為一種重要的檢測指標，由24h動態血壓延伸出來，用于反映動脈硬化的嚴重程度，隨著臨床工作中的廣泛應用和研究的日益深入，發現其不僅能夠用來預測早期糖尿病腎臟損害和早期高血壓腎臟損害，在近些年的研究中推測其還可以早期預測醫源性AKI(如CIN)，此外，相對于其他預測早期腎臟損害的指標而言，其具有簡便、易測、無創、低成本的優點。AASI為早期診斷腎臟損害開辟了新路徑，憧憬未來會有更大量的臨床研究數據來確定其在早期診斷腎臟損害的臨床意義。