貓淋巴瘤的診斷與治療

趙厚筠 ， 林德貴

(中國農業大學動物醫學院 ， 北京 海淀 100193)

貓的淋巴瘤是起源于淋巴細胞或其前體的一類腫瘤，幾乎可發生于全身任意組織，是貓最常見的惡性腫瘤之一，占造血系統腫瘤的50%～90%，而造血系統腫瘤約占貓所有腫瘤的1/3，以此估計貓淋巴瘤的發病率為44～200/100 000只；在已報道文獻中，貓是淋巴瘤發生率最高的物種，并且貓淋巴瘤的總體發病率依舊在逐漸上升[1]。

1 致病因素

逆轉錄病毒的感染是目前最明確的致病因素，尤其是貓白血病病毒(Feline leukemia virus,FeLV)屬于致瘤病毒亞科，可直接導致FeLV相關淋巴瘤發生，預后很差。據統計，FeLV陽性貓的患瘤相對風險可增加62倍[2]，且經FeLV暴露的多貓家庭中的FeLV陰性貓患淋巴瘤的風險最高也可增加40倍[3]。貓免疫缺陷病毒(Feline immunodeficiency virus,FIV)也可使患病相對風險增加5.6倍，而同時感染FIV和FeLV者患病風險可增加77倍[2]。與FeLV不同的是，目前研究認為FIV是通過影響免疫功能間接致瘤的[4]。

免疫抑制療法也是可能的致病因素，12.6%的貓在經歷腎臟移植、接受免疫抑制療法后出現淋巴瘤[5]。炎性腸病和腸道黏膜細菌也被懷疑可能參與腸道淋巴瘤的發病機制[6-7]，但仍待進一步研究。同時，貓淋巴瘤被認為可能有基因遺傳性，因為暹羅貓(及其近緣品種東方短毛貓)好發非FeLV相關的縱膈型淋巴瘤，預后較好[1]。至于環境因素，學者們主要懷疑二手煙會提高貓患淋巴瘤的風險，但目前仍有爭議[8]。

2 分類、分級與分期

目前對于貓淋巴瘤的各種分類系統仍在尋求共識，分類標準有病因(如FeLV相關和非相關)、解剖位置、免疫表型和組織病理學分級等。

2.1 解剖學分型 一般是根據原發病灶組織分為縱膈型、消化道型、淋巴結型(多中心型)、單一結外型和白血病(白血病一般單獨闡述，本文不做討論)。如前所述的FeLV相關淋巴瘤多為縱膈型或淋巴結型，而FeLV感染率低的地區則最常見消化道型(最高可占50%～75%[9])。若有多種解剖型同發則稱為混合型。

2.2 免疫表型和組織病理學分級 免疫表型的測定方法有流式細胞術、免疫組化染色、抗原受體重排PCR等；組織病理學分級則主要根據蘇木精-伊紅染色的結果判斷生物學行為(即惡性程度)。目前，已通過大型的病例研究證實與預后有相關性的分類方法主要有以下3種：(1)參考美國國家癌癥研究所工作分型(National cancer institute working formulation,NCI WF)依據組織病理學表現把貓淋巴瘤分為低、中、高3級以及18種類型；(2)依據世界衛生組織(WHO)發布的改良歐美淋巴瘤(Revised European-American lymphoma,REAL)標準，結合組織病理和免疫表型羅列出淋巴瘤的29種類型；(3)根據改良Kiel分級標準是結合細胞學結果和免疫表型，將貓淋巴瘤分為低級和高級[10]。總體來說，分級越高，臨床表現越急性、越嚴重，預后也越差；反之亦然。

2.3 臨床分期 臨床分期是通過胸腹腔影像、周邊淋巴結評估、骨髓采樣等方法，來診斷腫瘤發展病程，以判斷預后、指導治療，并可用于研究同類型同期疾病的統計分析。

WHO曾在1980年發布了家畜腫瘤的臨床分期標準[11]，其中包括淋巴瘤，且在犬多中心型淋巴瘤廣泛使用；但因為貓淋巴瘤的結外型發生率高，因此通常使用獨立的分期系統(表1)。然而完整評估預后仍需結合解剖型、免疫表型和組織病理學分級，單獨使用分期系統對預測預后可能幫助較小。

表1 貓淋巴瘤分期[1,11]

3 臨床表現和診斷

貓淋巴瘤的臨床癥狀主要取決于解剖型和病程。非特異性的臨床癥狀在大部分解剖型都可能出現，如精神食欲下降、體重減輕、病灶周邊淋巴結腫大等；而不同的解剖學類型又可能出現與發病部位相關的臨床癥狀。比如消化道型常出現非特異性的胃腸道癥狀，腹部觸診可能發現腸壁增厚或團塊，及肝脾或腸系膜淋巴結腫大。下面簡述常見解剖型的典型臨床表現和診斷方法。

消化道型淋巴瘤是貓最常見的胃腸道腫瘤，好發于老年貓(平均10～13歲)，大部分為低分級(50%～80%)、FeLV陰性，病灶常為彌散性，最常發生在小腸[1,12]。胃部發生率雖較低，但淋巴瘤仍是貓胃部腫瘤首要的鑒別診斷[12]。消化道型淋巴瘤在超聲檢查常見腸壁彌散性增厚、失去正常分層或出現團塊。對有團塊的病例可進行經皮細針抽吸，有機會發現大量單一相的中大型淋巴細胞而獲得初步診斷，少數情況下需要進行開腹探查或腹腔鏡活檢。但低分級消化道淋巴瘤超聲通常僅見彌散性腸壁增厚，一般只從細胞學無法給出診斷依據，與炎性腸病亦難以區分，需要進行全腸道采樣結合特殊染色或評估細胞免疫表型和同源性來確診[6,9]。

縱膈型可能的臨床表征有呼吸困難、漿液血性胸水甚至乳糜胸，觸診常見前部胸腔不可壓縮，可通過拍攝胸腔X線片幫助判斷是否有縱膈團塊和胸水，再配合超聲導引下對團塊和胸水的細胞學檢查，如果發現大量中大型的單一相淋巴細胞，即可確診。如前所述，病患的年齡、品種、疫苗環境史、FeLV/FIV篩查也是重要的輔助診斷信息。

淋巴結型常見淋巴結腫大，并可能因不同位置的淋巴結腫大而出現不同的臨床癥狀，如髂內淋巴結腫大可能會導致排便困難。診斷方法與犬多中心型淋巴瘤相似，即對腫大的淋巴結進行細針抽吸常可見大量單一相的大型淋巴細胞，并結合流式細胞術做免疫表型和同源性的確認。若細胞學無法確診，則需要手術摘除淋巴結或采樣，做組織病理學和免疫組化檢查以確診。另外需要注意與其他解剖型的淋巴結轉移做鑒別診斷。

單一結外型中最常見的是鼻腔型淋巴瘤，常出現鼻分泌物、溢淚、打噴嚏、上呼吸道異音、呼吸困難及面部形變等。其次常見的是腎臟淋巴瘤常，表現為腎功能不全、多飲多尿、雙側腎臟腫大(>80%)，超聲可見雙腎不規則腫大伴隨包膜下低回聲性增厚，大部分是皮質彌漫性病變，可以通過經皮細針抽吸或粗針活檢來確診；大部分的腎型會與消化道型或淋巴結型并存，只有約25%僅局限于腎臟，有1/3的病例在超聲下可見其他腹腔臟器被侵犯[1]。皮膚型淋巴瘤的病灶可能為獨立或彌散性，表征不一，如紅斑、脫毛、脫皮、結節、粟粒狀皮炎、潰瘍團塊等，需要從最具代表性的部位進行真皮打孔活檢(4～8 mm)以確診；皮下型淋巴瘤以前常和皮膚型混淆，現在認為應明確區分，皮下型臨床表現是堅硬、無痛的皮下結節。同時，皮膚型和皮下型都好發在疫苗注射區域，需要與貓注射部位肉瘤做鑒別[13]。

其他單一結外型都較罕見，其中神經系統和眼型淋巴瘤除原發外也常見于其他解剖型的轉移，而咽喉氣管型一般則局限于原發部位。

4 治療和預后

針對不同解剖型的常用治療方案的總結見表2，下文將簡述主要的治療方法。

4.1 化療 淋巴瘤是對化療反應最好的腫瘤之一，大多數的病例在開始化療后生活質量會有所改善，并且貓淋巴瘤常為彌散型或多中心型，光靠手術或放療很難控制，因此化療是淋巴瘤的主要治療手段，也可應用于術后輔助化療或同步放化療等其他方案。

常用化療方案見表3，其中CHOP常用于美國，適用于犬貓中到高級淋巴瘤，此方案的標準從12～25周不等，表3僅列出目前臨床較常用的15周 方案以供參考；COP則主要考慮CHOP中的多柔比星胃腸道副作用較大、對貓有較大腎毒性，故棄之不用，且COP同樣可達到CHOP的緩解率以及病患生存期[19]，故同樣受許多獸醫青睞(尤其在歐洲)，缺點是維持期較長，同時也有其他報告稱以CHOP為主體的方案有更長的反應期[14]；而 CLB是溫和保守的方案，副作用小、可長期口服，若動物狀況穩定可降低回診頻率，但效果相對較差，適用于低級別淋巴瘤；潑尼松龍單獨口服的姑息治療方案，在一定時間內可能可以緩解病患的臨床癥狀，但一般認為不會延長患者的生存期。

表3 貓淋巴瘤常見化療方案[1,15,19-22]

根據病患對化療的反應或者為了配合畜主需求，可對化療方案進行個性化調整，比如加用、換用藥物，改變給藥方式或用單藥治療(表3)。同時更多的化療方案以及挽救療法正在被研究，比如洛莫司汀-長春新堿-潑尼松龍-多柔比星聯用(LOPH方案)對FeLV相關淋巴瘤有較好的效果[22]；而氮芥-長春新堿-美法侖-潑尼松龍聯用(MOMP)、氮芥-長春新堿-丙卡巴肼-潑尼松龍聯用(MOPP)以及洛莫司汀、甲氨蝶呤、阿糖胞苷聯用等3種挽救方案也在小型研究中取得了比較好的救援效果[23-25]。

4.2 其他治療 手術治療基本只用于單一原發病灶(尤其尚未轉移時)或局部控制。放療可以用于局部病灶控制，尤其是鼻腔、神經系統等，或復發后無法再次手術的病灶，且由于淋巴細胞有潛在的放療感受性，通常預期有較高的反應率。

同時，我們不能忽視對患瘤動物的支持治療，尤其是消化道淋巴瘤需要關注熱量攝入、營養狀況、體重變化等，適當補充鈷胺素。

5 展望

貓淋巴瘤作為貓最好發的腫瘤，研究價值高，最常見的低分級消化道淋巴瘤與人的胃腸道惰性T細胞淋巴組織增殖性疾病在組織病理學上有相似之處，具有作為動物模型的潛力[9]。

現階段對貓淋巴瘤的研究，應從重視分子生物學和免疫學診斷工具開始，對病例進行規范的分類統計，同時加強地區和國際合作，從而更全面地探索貓淋巴瘤的全貌，開發其作為人類淋巴瘤研究模型的價值。