熊去氧膽酸膠囊聯合布拉氏酵母菌散治療肝硬化臨床觀察*

趙寶生，高美麗，張立娟，賀新竹，趙嚴亮，張 龍

（河北中石油中心醫院感染科，河北 廊坊 065000）

由于肝臟對內毒素滅活能力下降、腸黏膜屏障功能下降、門體分流等因素，肝硬化患者存在不同程度的腸源性內毒素血癥［1-2］，已成為影響肝硬化病情轉歸的關鍵因素［3-4］。布拉氏酵母菌是一種真菌類腸道益生菌，可明顯抑制其他細菌生長，抵抗一定濃度的抗菌藥物［5-6］。肝硬化患者膽汁分泌量減少，有時還伴膽汁淤積，熊去氧膽酸膠囊可促進膽汁酸分泌，中和內毒素［7］。本研究中探討了熊去氧膽酸膠囊聯合布拉氏酵母菌散治療肝硬化的臨床療效?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：實驗室檢查、肝膽B超、腹部CT及胃鏡等輔助檢查證實符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》［8］《酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）》［9］制訂的肝硬化診斷標準；乙型、丙型肝炎肝硬化要求病毒載量為陰性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：合并重要臟器嚴重功能障礙；合并惡性腫瘤；合并急性膽囊炎、膽石癥或膽道梗阻；合并腸道急慢性炎癥；飲酒；治療前2周內應用過抗菌藥物和微生態制劑。

病例選擇與分組：選取我院2018年6月至2019年6月收治的肝硬化患者60例，隨機分為對照組和治療組，各30例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=30）Tab.1 Comparison of the patients'general data between the two groups（n=30）

1.2 方法

對照組患者口服布拉氏酵母菌散（商品名億活，BIOCODEX，國藥準字SJ20150051，規格為每袋0.25 g），每天2次，每次2粒。治療組患者在對照組治療基礎上加用熊去氧膽酸膠囊（商品名優思費，Losan Pharma GmbH，進口藥品注冊證號H20181059，規格為每粒250 mg），按體質量每日劑量為10 mg/kg，分2次服用。兩組均治療8周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

1.3.1 觀察指標

腸道屏障功能指標：利用Model550型全自動多功能酶標儀（美國Bio-Rad公司），采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測血清D-乳酸水平，采用三肽顯色基質鱟試劑法檢測血清內毒素水平，采用活性比色法檢測二胺氧化酶（DAO）水平。

血清炎性因子及白細胞計數：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血各3 mL，加入抗凝管中，利用Smart R17型高速離心機（韓國Hanil公司）離心（轉速為3 000 r/min，離心半徑為8 cm）10 min，分離得血清，采用ELISA法檢測血清炎性因子［腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）］水平及血清白細胞計數（WBC）。檢測儀器為HBST-360型多功能酶標儀（美國斯威克公司），試劑盒均購于艾博抗（上海）貿易有限公司。

肝功能指標：利用OlympusⅡ型全自動生化分析儀（日本Olympus公司）檢測患者治療前后的血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）水平。

T淋巴細胞亞群：利用Quanta SC型流式細胞儀（美國貝克曼公司）檢測患者血清中T淋巴細胞亞群陽性率CD3+，CD4+，CD8+，并計算CD4+/CD8+比值。試劑盒均購于艾博抗（上海）貿易有限公司。

血清蛋白水平：采用ELISA法檢測患者血清中總蛋白、前白蛋白、白蛋白的水平。

原發性細菌性腹膜炎（SBP）發生情況：統計兩組患者治療期間及治療后2個月內SBP的發生情況。

1.3.2 療效判定［10］

顯效：肝硬化臨床癥狀基本消失，各指標恢復正常；有效：臨床癥狀及各指標均有改善；無效：臨床癥狀及各指標均無明顯改善?？傆行?顯效+有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS23.0統計學軟件分析。計量資料以±s表示，組間比較行LSD-t檢驗，組內比較行配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗或校正χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。配對χ2檢驗暫未參照Bonferroni校正法調整檢驗水準。

2 結果

結果見表2至表7。

表2 兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較（X±s，n=30）Tab.2 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（X±s，n=30）

表7 兩組患者臨床療效和SBP發生情況比較［例（%），n=30］Tab.7 Comparison of clinical efficacy and incidence of SBP between the two groups［case（%），n=30］

表3 兩組患者血清腸道屏障功能指標水平比較（X±s，n=30）Tab.3 Comparison of serum intestinal barrier function indexes between the two groups（X±s，n=30）

表4 兩組患者血清炎性因子水平及白細胞計數比較（X±s，n=30）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor level and WBC between the two groups（X±s，n=30）

表5 兩組患者肝功能指標水平比較（X±s，n=30）Tab.5 Comparison of liver function indexes between the two groups（±s，n=30）

表5 兩組患者肝功能指標水平比較（X±s，n=30）Tab.5 Comparison of liver function indexes between the two groups（±s，n=30）

組別ALT（U/L）治療前57.36±6.70 57.18±4.86 0.857 0.428治療后30.30±6.77#20.96±4.09#44.748 0.000 AST（U/L）治療前76.38±8.16 77.09±7.33 0.154 0.858 TBiL（μmol/L）治療前58.18±6.79 59.18±4.85 0.304 0.739治療后56.34±9.39#34.73±8.53#45.714 0.000對照組治療組t值P值治療后40.29±6.59#32.53±5.12#21.787 0.000

表6 兩組患者血清蛋白水平比較（X±s，n=30）Tab.6 Comparison of serum protein levels between the two groups（±s，n=30）

表6 兩組患者血清蛋白水平比較（X±s，n=30）Tab.6 Comparison of serum protein levels between the two groups（±s，n=30）

組別前白蛋白（mg/L）治療前28.27±3.69 29.16±4.05 0.301 0.852總蛋白（g/L）治療前43.89±5.39 45.72±5.53 0.692 0.385治療后56.89±6.08#66.96±7.28#24.682 0.000白蛋白（g/L）治療前36.75±4.38 37.14±4.55 0.354 0.768治療后44.73±5.86#56.38±7.63#20.985 0.000對照組治療組t值P值治療后33.48±3.87#43.98±4.12#15.522 0.000

3 討論

布拉氏酵母菌散是一種微生態制劑，其作用機制為抑制致病菌在黏膜上定植，以建立腸道黏膜屏障；熊去氧膽酸為親水性膽汁酸，對肝臟細胞有保護作用，且能合成營養成分，減少腸道對毒素的吸收［11-12］。兩藥合用能起協同作用，有效保護肝臟，降低血清內毒素對患者的影響，改善臨床療效。本研究中，治療組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

SBP是肝硬化失代償期最嚴重的并發癥，會損傷患者的肝功能，嚴重者會導致感染性休克、肝腎綜合征及肝性腦病，嚴重威脅患者的生命健康［13-14］。臨床認為，SBP的發病機制為腸道菌落過度生長，腸黏膜防御功能減退、免疫功能降低共同作用，導致膽汁分泌異常，小腸運動發生障礙，從而引發條件致病菌過量繁殖，引起SBP。本研究中，兩組患者治療期間及治療結束后的SBP發生率無顯著差異，提示熊去氧膽酸膠囊對降低SBP發生率作用不顯著。

DAO是一種活性較高的細胞內酶，廣泛分布于小腸黏膜上層絨毛，腸黏膜細胞受損時會引起其大量釋放，進入血液導致含量升高［15-16］。內毒素是革蘭陰性菌細胞壁內脂多糖成分，SBP患者小腸腸壁水腫和淤血，會破壞腸道防御功能，導致腸道菌群紊亂，細菌繁殖釋放大量內毒素［17-18］。D-乳酸是腸內細菌由無氧酵解產生的物質，與細菌大量增殖相關，血液含量與屏障功能損傷程度相關。本研究中，治療組患者血清內毒素、D-乳酸及DAO水平均顯著低于對照組（P＜0.05），提示二者聯用能改善患者的腸道屏蔽功能。

機體正常生理狀態下通過分泌大量免疫球蛋白限制病原體侵入腸道，抑制感染，肝硬化導致的腸道黏膜受到損傷，患者免疫力下降，其免疫屏障受到破壞。本研究中，治療組患者腸黏膜T淋巴細胞亞群CD3+，CD4+，CD8+水平改善程度均顯著優于對照組（P＜0.05），提示2種藥物聯用能顯著改善患者的免疫功能。分析原因可能為這2種藥物均能調節患者的腸道菌群，恢復腸黏膜免疫功能。本研究結果表明，熊去氧膽酸膠囊聯合布拉氏酵母菌散能顯著改善肝硬化失代償期患者的血清TNF-α，IL-6水平及WBC計數，與文獻［19-20］結果一致。熊去氧膽酸膠囊無細胞毒性，可促進肝細胞的分泌和免疫調節作用［21-22］。本研究中，2種藥物聯用顯著降低了患者的血清ALT，AST，TBiL水平，提示可顯著改善肝功能。腹腔感染可明顯抑制白蛋白合成，為腹腔感染患者低白蛋白血癥的原因之一［23］。在感染條件下，血清白蛋白從血管內到血管外的分布速率和白蛋白的分解速率均顯著增加［24］。本研究中，與治療前相比，兩組患者治療后的總蛋白、白蛋白、前白蛋白水平均顯著升高。

綜上所述，熊去氧膽酸膠囊聯合布拉氏酵母菌散治療肝硬化療效較好，可減輕患者的內毒素血癥癥狀，延緩肝功能失代償進展，提高免疫功能，防治腹腔感染，改善肝功能及預后。