基于FAERS的巴瑞替尼藥品不良反應信號挖掘*

張 梨，林勁松，林彥全，周后鳳△

（1.四川省成都市第五人民醫院，四川 成都 611130；2.西南醫科大學，四川 瀘州 646000）

類風濕關節炎（RA）是以侵蝕性關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病，病理改變為關節滑膜炎癥和血管翳形成，導致關節軟骨和骨侵蝕，出現關節畸形和功能喪失，致殘率高［1］。Janus激酶（JAK）家族在多種細胞因子、生長因子和激素的信號通路中發揮著重要作用，可將細胞因子信號從膜受體傳遞到細胞核，參與RA的發病過程。JAK抑制劑主要通過抑制JAK干擾下游細胞因子的產生，從而阻止RA進展［2］。巴瑞替尼為選擇性JAK抑制劑，于2017年2月和2018年6月先后在歐洲和美國獲批上市。巴瑞替尼片（商品名艾樂明，規格為每片2 mg）于2019年7月被國家藥品監督管理局批準在中國上市，用于治療對一種或多種抗風濕藥物療效不佳或不耐受的成人中重度活動性RA。巴瑞替尼臨床應用時間較短，安全性研究數據相對較少。通過國家醫保談判，已成功被納入2020年國家醫保目錄，將進一步提升其可及性和可負擔性。本研究中采用數據挖掘技術，對美國食品藥物管理局不良事件報告系統（FAERS）中巴瑞替尼上市后的藥品不良反應（ADR）信息進行挖掘與分析，以促進臨床安全用藥。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

選取FAERS數據庫2018年第2季度至2020年第4季度共11個季度的數據，采用Microsoft Office Access 2007軟件構建查詢數據庫，使用簡要的結構化查詢語言，在需要使用其他數據庫信息時，以Primaryid（ISR編碼）的唯一性進行調用［3］。

1.2 數據處理

限定藥品通用名“baricitinib”和商品名“olumiant”，納入首要懷疑藥物為巴瑞替尼的報告。按照國際醫學用語詞典（MedDRA）術語對ADR報告中首選語進行系統器官分類（SOC），排除無法判讀、不符合邏輯關系的首選語，去除重復報告和醫療器械、化妝品等非藥物及名稱不確定的報告，得到ADR報告總數及巴瑞替尼ADR報告數。

1.3 信號挖掘

采用比例失衡法中報告比值比（ROR）法和比例報告比值（PRR）法進行數據挖掘［4］，比較目標藥物-事件的出現頻率與背景頻率的差異，當目標藥物事件的出現頻率明顯高于整個數據庫的背景頻率，并達到了設定閾值，即認為產生了1個信號。

數據篩選與計算時，將同名首選語進行合并，合并后篩選出報告數≥3的首選語，記錄篩選出首選語的報告數，即四格表中的a值［5-6］。統計四格表中其余各值，并根據公式計算相應信號強度（ROR值的95%CI下限、PRR值的95%CI下限），計算后再將非ADR的首選語刪除。為得到信號較強、較常出現的首選語，提高閾值，將有信號的首選語以例數≥3且ROR值的95%CI下限＞1為條件進行二次篩選。

1.4 數據分析

將生成的ADR信號按首選語進行SOC整理。查找目標信號對應報告，統計患者用藥信息，包括性別、年齡、ADR發生地區、用藥劑量、用藥時長、臨床結局等。

2 結果

2.1 ADR累及器官/系統

通過數據庫檢索，得到ADR報告總數15 480 927份，其中首要懷疑藥物為巴瑞替尼的報告數4 173份。通過信號分析并經ROR法和PRR法計算，共挖掘ADR信號1 162個。進一步提高信號閾值，二次篩選最終檢測出ADR信號數146個，所得信號強度均重合，一致性良好。由表1可知，巴瑞替尼ADR信號累及16個SOC，上報數量及ADR信號數較多的SOC排名前5位分別為感染及侵染類疾病481例，信號46個；呼吸系統、胸及縱隔疾病224例，信號16個；良性、惡性及性質不明的腫瘤86例，信號16個；各類檢查81例，信號8個；血管與淋巴管類疾病78例，信號10個。

表1 巴瑞替尼ADR信號累及器官/系統及臨床表現（n=1 310）Tab.1 Organs/systems involved in ADR signals of baricitinib and their clinical manifestation（n=1 310）

2.2 ADR信號挖掘

二次篩選后，巴瑞替尼ADR信號分別按其發生頻次和信號強度進行排序，排名前20位首選語見表2。巴瑞替尼ADR報告數排名前5位的首選語分別為肺栓塞、帶狀皰疹、深靜脈血栓形成、肺部炎癥和間質性肺疾病；信號強度排名前5分別為彌漫性大B細胞淋巴瘤Ⅳ期、帶狀皰疹腦膜炎、結核性胸膜炎、耳部帶狀皰疹及葡萄球菌膿毒性關節炎。

表2 巴瑞替尼ADR發生頻次和信號強度前20位的首選語Tab.2 Top 20 preferred terms in the terms of occurrence frequency and signal intensity of ADR signals of baricitinib

2.3 ADR用藥信息統計

以Primaryid（ISR編碼）作為唯一識別，多份報告中保留1份，并保留“性別”“年齡”“ADR發生地區”“用藥劑量”“用藥時長”“臨床結局”至少1項用藥信息的報告，詳見表3。上報ADR例數最多的發生地區為歐洲，其次為亞洲和北美洲；女性多于男性；年齡≥45歲最多，占76.40%；用藥劑量多為2 mg/d和4 mg/d；用藥時長多為31～180 d，占24.03%；主要臨床結局為住院時間延長。

3 討論

3.1 ADR分析

巴瑞替尼最早在歐盟獲批上市，美國食品藥物管理局因對其安全性存有疑慮，直至研發公司重新提交新的安全性和有效性數據才予以批準上市［7］。探索巴瑞替尼ADR發生規律和特點，對于預防、盡早發現并控制嚴重ADR有重要意義。

本研究結果提示，巴瑞替尼146個ADR信號累及16個SOC，其中包括藥品說明書中未提及的各類損傷、中毒及手術并發癥、各類神經系統疾病、腎臟及泌尿系統疾病、免疫系統疾病及耳及迷路系統疾病；發現新的ADR信號75個，占總信號數的51.37%。RA為全身性自身免疫性疾病，除關節受累外，其他系統如皮膚、肺、心臟、神經系統也可受累，導致間質性肺損害等［8］。提示臨床在使用巴瑞替尼時，應仔細甄別上述癥狀是否為藥物相關ADR。

感染及侵染類疾病是上報ADR數量及信號數最多的SOC，包括結核、真菌、細菌及病毒所致的以呼吸、皮膚系統為主的全身各器官組織的感染。如發生嚴重感染，應暫停使用巴瑞替尼直至感染得到控制。肺栓塞和深靜脈血栓形成是發生頻次排名前5且信號強度較高的ADR。RA患者發生缺血性心血管疾病的風險比正常人群高69%［9］，患者存在如高齡、肥胖、深靜脈血栓形成/肺栓塞疾病史、手術或臥床等危險因素，應謹慎使用巴瑞替尼，在診斷為深靜血栓形成/肺栓塞時應暫停使用［10］。

3.2 ADR用藥信息分析

由表3可知，RA患病人群可能與性別和年齡分布相關；上報發生地集中于歐洲、亞洲和北美洲，但是否存在地區差異，仍需進一步研究。

表3 巴瑞替尼ADR用藥信息（n=928）Tab.3 Medication information of baricitinib inducing ADR（n=928）

關于使用劑量與嚴重ADR如嚴重感染、腫瘤等發生的相關性，一項對巴瑞替尼用于RA患者的隨機對照試驗的Meta分析顯示，與安慰劑組相比，巴瑞替尼4 mg組顯著增加了帶狀皰疹感染風險，而2 mg組并未顯著增加該風險［11］。另有研究表明，與2 mg/d劑量相比，4 mg/d劑量巴瑞替尼與帶狀皰疹風險增加和惡性腫瘤（不包括非黑素瘤皮膚癌）更高的發生率相關［12］。本研究結果顯示，4 mg/d劑量占49.35%，高于2 mg/d劑量的25.97%，提示在使用高劑量時應特別注意嚴重感染、惡性腫瘤等。

10%巴瑞替尼經肝臟轉化，主要以原形經腎臟排泄，腎功能損害導致患者體內巴瑞替尼暴露量增加［13］。在ADR報告中，60歲以上老年人約占58%，老年患者往往伴隨腎功能不全。因此，應用巴瑞替尼應根據腎功能情況調整劑量，以減少或避免ADR發生。

3.3 研究局限性

本研究中使用的FAERS數據庫是基于自發呈報系統的數據，可能存在漏報、數據信息缺失［14］、無法統計ADR發生率［15］等，未規避ROR法和PRR法易產生假陽性信號的缺點，故多種因素均可能導致結果存在一定偏倚。此外，巴瑞替尼在國內上市時間較短，臨床使用經驗有限，仍需進一步監測和評價其安全性。