妊娠期間宮頸癌20例臨床分析

李明寶 楊 洲 陳忠紹 張 露

（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 濟(jì)南 250063）

妊娠合并腫瘤的發(fā)病率約為1/1 000，宮頸癌是其中最常見的婦科腫瘤，其發(fā)病率為（0.1～120/100 000）。妊娠期宮頸癌包括妊娠期間宮頸癌和產(chǎn)后6個(gè)月以內(nèi)的宮頸癌，占全部宮頸癌的比例約3%[1]。隨著宮頸癌發(fā)病的年輕化，以及高齡產(chǎn)婦的增多，對(duì)妊娠期間異常流血流液的孕產(chǎn)婦，我們應(yīng)該注重宮頸癌的篩查[2]。對(duì)于妊娠期間特別是中孕期的宮頸癌患者，需充分考慮患者腫瘤分期、分化、孕周、保胎意愿、新輔助化療及其可能潛在的對(duì)母胎的損害、延長孕周對(duì)母體疾病進(jìn)展及心理狀況的影響等因素多學(xué)科協(xié)作制定個(gè)體化治療方案。本文旨在分析我院妊娠期間宮頸癌患者的臨床特征及母胎結(jié)局，為妊娠期間宮頸癌的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本文收集了2010年5月至2020年12月就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，經(jīng)病理診斷為宮頸癌的妊娠期患者，有完整病例資料的患者20例。平均發(fā)病年齡（32.7±4.13）歲。根據(jù)FIGO 2018宮頸癌分期，ⅠB1～ⅠB3期13例；ⅡA1～ⅡB期2例；ⅢB期1例；ⅢC1p期4例。

1.2 方法 分析患者的臨床資料，包括年齡、孕產(chǎn)次、癥狀、孕周、腫瘤分期、治療方案、新生兒體質(zhì)量及Apgar評(píng)分、病理、術(shù)后是否放化療、影像學(xué)資料、SCC、疾病復(fù)發(fā)、新生兒發(fā)育及是否合并腫瘤等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0處理數(shù)據(jù)，連續(xù)型變量采用（）表示，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，P＜0.05提示數(shù)據(jù)差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 20例妊娠期間宮頸癌患者臨床資料，中早孕期（≤13.00+6周）6例（30.00%），中孕期（14周～27+6周）7例（35.00%），晚孕期（≥28周）7例（35.00%）。見表1。

表1 妊娠期間宮頸癌患者臨床資料

2.2 2例中孕期合并宮頸癌患者行新輔助化療延長孕周臨床資料及結(jié)局 6例早孕期宮頸癌患者均選擇終止妊娠并行根治性手術(shù)，1例12+2周患者因分期較晚先行新輔助化療2周期后再行經(jīng)腹宮頸癌根治術(shù)；另外5例直接手術(shù)患者中3例為經(jīng)腹手術(shù)，2例先行負(fù)壓吸宮后再行腹腔鏡宮頸癌根治術(shù)，術(shù)中均保留雙側(cè)卵巢并行卵巢高位懸吊術(shù)。術(shù)后病理5例為鱗癌，根據(jù)Sedlis標(biāo)準(zhǔn)，3例予以同步放化療，2例術(shù)后隨訪，1例ⅠB1期患者術(shù)后病理為高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴小灶鱗狀細(xì)胞癌，患者及其家屬拒絕輔助治療并自動(dòng)出院。見表2。

表2 2例中孕期合并宮頸癌患者行新輔助化療延長孕周臨床資料及結(jié)局

2.3 7例晚孕期宮頸癌患者臨床資料及母胎結(jié)局 7例中孕期患者中2例繼續(xù)妊娠，其中1例予以新輔助化療1次后于2018年9月16日行剖宮產(chǎn)+宮頸癌根治術(shù)，分娩孕周35+4周，新生兒體質(zhì)量2 600 g，Apgar評(píng)分1 min 9分，5 min 10分，患者術(shù)后病理為鱗癌，盆腔淋巴結(jié)1枚轉(zhuǎn)移，隨訪至2019年8月患者因?qū)m頸癌復(fù)發(fā)死亡，其幼兒發(fā)育無明顯異常。另一例新輔助化療3周期后行剖宮產(chǎn)+根治性手術(shù)+術(shù)后同步放化療，隨訪至今母嬰結(jié)局良好。其余5例均放棄妊娠并行宮頸癌根治術(shù)。7例晚孕期患者均行剖宮產(chǎn)±宮頸癌根治術(shù)，3例患者初次手術(shù)僅行剖宮產(chǎn)，其中1例患者因ⅢB期引發(fā)腎功能衰竭，僅行剖宮產(chǎn)娩一胎兒體質(zhì)量1 700 g，新生兒重度窒息，家屬放棄搶救。另外2例因其他產(chǎn)科指征入院查體發(fā)現(xiàn)宮頸病變，取活檢后等待病理過程中分別因“HELLP綜合征、胎兒宮內(nèi)窘迫”行剖宮產(chǎn)術(shù)。見表3。

表3 7例晚孕期宮頸癌患者臨床資料及母胎結(jié)局

3 討論

3.1 妊娠期間宮頸癌的影像學(xué)檢查 對(duì)于妊娠期宮頸癌，超聲和MRI是首選的影像學(xué)檢查。超聲具有廉價(jià)、方便、對(duì)母胎無不良影響等優(yōu)點(diǎn)，可以隨訪胎兒的大小，監(jiān)測腫瘤進(jìn)展。一項(xiàng)回顧性分析報(bào)道超聲在判斷病灶大小及宮旁組織是否侵犯上更有優(yōu)勢(shì)[3]。MRI已被證實(shí)在整個(gè)孕期是安全的，對(duì)癌灶的大小位置、正常組織界限、宮旁組織侵潤、淋巴轉(zhuǎn)移等具有較高的診斷價(jià)值[4]。造影劑釓在FDA藥物分級(jí)為C類，雖然沒有明確證據(jù)對(duì)胎兒有害，但軋可穿透胎盤，并經(jīng)胎兒腎臟代謝進(jìn)入羊水，需充分權(quán)衡利弊。

3.2 化療在妊娠期的有效性及安全性 手術(shù)和放化療是宮頸癌的主要治療手段，但妊娠期放療及手術(shù)均可導(dǎo)致自發(fā)流產(chǎn)、胎兒畸形等不良胎兒結(jié)局，這就使得化療成為唯一可能延長孕周的治療方案。一份近期的Meta分析[5]共篩選出88例通過新輔助化療延長孕周從而獲得活產(chǎn)的病例。對(duì)化療藥物的擔(dān)憂主要是其致畸作用及可能引發(fā)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。藥物的致畸作用主要依賴于藥物的作用時(shí)間、累計(jì)劑量、代謝物毒性、是否穿透胎盤等因素決定。胚胎器官形成期，也就是受孕后2～8周是最容易受影響的時(shí)期。這意味著早孕期使用化療藥容易引起流產(chǎn)、胎兒畸形等風(fēng)險(xiǎn)，有報(bào)道其致畸率高達(dá)20%[6]。在中晚孕期應(yīng)用化療藥可能引起3%～5%的畸形以及25%的胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，但長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)胎兒娩出后很快能恢復(fù)同齡兒體質(zhì)量，且未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期血液、免疫系統(tǒng)異常，并具備正常的學(xué)習(xí)能力[7]。De Vincenzo等[8]報(bào)道1例新輔助化療后行剖宮產(chǎn)及根治性手術(shù)的病例，術(shù)中娩出1例新生兒體質(zhì)量2 450 g，生后22個(gè)月確診急性髓系白血病（M7）行骨髓移植。但因病例資料較少，仍沒有足夠的證據(jù)表明妊娠期間化療與胎兒出生后惡性腫瘤存在相關(guān)關(guān)系。

3.3 順鉑是妊娠期宮頸癌最常用的化療藥物 盡管有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持珀類藥物的安全性[9-10]，但妊娠期間這些藥物的藥物動(dòng)力學(xué)仍不明確，妊娠期特殊的生理學(xué)改變影響藥物的吸收、分布、代謝，從而影響藥物效力和不良反應(yīng)，這些改變?cè)谕碓衅诟用黠@。盡管妊娠期血流動(dòng)力學(xué)的改變，順鉑及紫杉醇的用量仍推薦同非孕期一致[11]。考慮化療藥物對(duì)母胎骨髓的抑制，孕34周以后再應(yīng)用化療藥物，以避免發(fā)生嚴(yán)重的母胎敗血癥及出血可能。化療藥物穿透胎盤屏障的研究非常有限。K?hler等[9]對(duì)21例妊娠期宮頸癌使用珀類化療的患者進(jìn)行研究，分別于剖宮產(chǎn)時(shí)取母體靜脈血、臍帶血、羊水并測量其中珀類藥物濃度，發(fā)現(xiàn)臍帶血中珀類藥物濃度占母體血液中的23%～65%，羊水中藥物濃度占母體血液中的11%～42%，在一定程度上驗(yàn)證了化療的安全性。

目前研究發(fā)現(xiàn)妊娠并不會(huì)加快宮頸癌的進(jìn)展，對(duì)其分期較早的妊娠期宮頸癌新輔助化療在控制腫瘤進(jìn)展同時(shí)延長孕期至胎兒可存活。同時(shí)新輔助化療也可以減小腫瘤負(fù)荷，以便必要時(shí)行保留生育的宮頸癌手術(shù)，如宮頸錐形切除術(shù)、宮頸切除術(shù)。

3.4 妊娠期間宮頸癌的治療方式 2019年歐洲瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)第3次國際共識(shí)根據(jù)不同的分期及孕周對(duì)妊娠期間宮頸癌的治療有以下推薦[11]：

圖1 妊娠期間宮頸癌治療流程

對(duì)于ⅠA2-ⅠB2期早中孕期的患者，行經(jīng)腹或者經(jīng)陰道的廣泛宮頸切除一直是有爭議的，Cplna等[12]回顧了10例經(jīng)陰道和11例經(jīng)腹廣泛宮頸切除術(shù)的患者臨床資料，所有患者在5～22周接受手術(shù)，術(shù)中出血量及手術(shù)時(shí)長較宮頸切除術(shù)明顯增加，其中2例經(jīng)陰道手術(shù)和4例經(jīng)腹手術(shù)的患者出現(xiàn)了自發(fā)性流產(chǎn)，提示經(jīng)陰道手術(shù)可能更安全。鑒于上述風(fēng)險(xiǎn)以及宮頸癌較低的宮旁轉(zhuǎn)移率，2014年及2019年的國際婦科腫瘤會(huì)議指南對(duì)于該分期的宮頸癌仍推薦擴(kuò)大錐切手術(shù)或者單純宮頸切除術(shù)，對(duì)于較大腫瘤根據(jù)腫瘤大小形態(tài)及位置行適形切除術(shù)。

妊娠期行淋巴分期仍有爭議，目前只推薦在孕22周之前施行該術(shù)式。中晚孕期的全身麻醉是安全的，但孕期增大的子宮和充血的盆腔增加了手術(shù)難度[13]。隨著前哨淋巴結(jié)的運(yùn)用，越來越多的研究證明了其可行性及安全性，Papadia等[14]報(bào)道了2例宮頸注射吲哚菁綠后完成前哨淋巴結(jié)活檢的患者，相較盆腔淋巴結(jié)清掃，減少了手術(shù)時(shí)間及手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。雖然有研究報(bào)道吲哚菁綠＜5 mg/kg體質(zhì)量靜脈注射并不穿透胎盤[15]，但吲哚菁綠FDA妊娠期藥物分級(jí)為C類，妊娠期應(yīng)用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊并充分告知患者及家屬。

3.5 推薦剖宮產(chǎn)終止妊娠 建議剖宮產(chǎn)作為妊娠期間宮頸癌患者終止妊娠的方式，經(jīng)陰道分娩可能會(huì)導(dǎo)致大出血、產(chǎn)道梗阻、感染、子宮頸裂傷、會(huì)陰切開或裂傷部位腫瘤種植以及新生兒的繼發(fā)腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)。目前為止，至少有20例會(huì)陰裂傷口或切口宮頸癌轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的報(bào)道[16]。Arakawa等[17]報(bào)道了2例妊娠期宮頸癌患者經(jīng)陰道分娩的男嬰生后肺部轉(zhuǎn)移的病例，經(jīng)腫瘤組織次代測序證實(shí)為母體來源。

建議在34周左右行剖宮產(chǎn)終止妊娠，可同時(shí)行宮頸癌的手術(shù)治療。對(duì)于接受新輔助化療的患者，終止妊娠的時(shí)機(jī)應(yīng)該選擇在末次化療3周后，根據(jù)患者對(duì)化療的反應(yīng)及孕周綜合考慮，本研究1例患者行新輔助化療后腫瘤直徑從7 cm×6 cm×6 cm縮小到3 cm×3 cm×3 cm，并在末次化療3周后行剖宮產(chǎn)+根治性手術(shù)。剖宮產(chǎn)切口建議縱切口或高位橫切口，避免取下段切口引起腫瘤播散或影響腫瘤邊緣的判斷。術(shù)中仔細(xì)檢查胎盤是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，必要時(shí)送病理檢查。目前為止，僅Can等[18]報(bào)道1例胎盤轉(zhuǎn)移的妊娠期宮頸癌患者，提示胎盤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)極低。產(chǎn)婦可以考慮在產(chǎn)后行母乳喂養(yǎng)。

3.6 妊娠期間腫瘤的生物學(xué)改變 妊娠期特殊的生理變化是否影響腫瘤的進(jìn)展一直是近年討論熱點(diǎn)。理論上妊娠期特殊的免疫系統(tǒng)、較高的激素水平以及新生血管都有可能加快惡性腫瘤的進(jìn)展。但基于廣泛人群的研究發(fā)現(xiàn)妊娠期雌激素相關(guān)的一些腫瘤，如乳腺癌、黑色素瘤等與非孕期相比其總體生存率相似[19]。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究對(duì)比了516例妊娠期惡性腫瘤與42 511例非妊娠期惡性腫瘤的結(jié)局，發(fā)現(xiàn)兩組在腫瘤相關(guān)性死亡方面無明顯區(qū)別[20]。

綜上所述，妊娠期間宮頸癌的治療需要多學(xué)科會(huì)診制定個(gè)體化治療方案，建議患者就診于含高水平婦科腫瘤專業(yè)及新生兒專業(yè)的綜合性醫(yī)院，以獲得更好的母嬰結(jié)局。新輔助化療在妊娠期間宮頸癌的治療中是相對(duì)安全有效的，但證據(jù)主要來自有限的個(gè)案報(bào)道及回顧性分析，需要更多的病例及更長時(shí)間的隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證新輔助化療對(duì)妊娠期間宮頸癌母胎結(jié)局的改善。