重疊綜合征相關生物學標志物的研究進展

趙芳芳 高曉玲

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)和慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)共存時，稱為重疊綜合征(Overlap syndrome，OS)。調查顯示其人群患病率約1.0%～3.6%[1]。兩種疾病相互影響可造成上下氣道聯合阻塞，使0S患者更易出現相關病理生理改變，且并發癥及預后更復雜[2]。近年來，有關OS相關的系統炎癥、氧化應激、代謝及免疫異常等生物學標志物引發重點關注。本文就OS重點研究的標志物進展，進行探討。

外周血細胞相關標志物

紅細胞分布寬度(RDW)：表示紅細胞大小變異度。慢性缺氧和炎性微環境，可影響促紅細胞生成素(EPO)的分泌及鐵代謝過程，使紅細胞大小及功能改變，最終影響RDW水平。反之，紅細胞異常可刺激缺氧微環境形成，使部分氧化應激因子高表達，同時可誘發機體炎性介質，如C反應蛋白、IL-6及TNF-α等生成。炎癥和氧化應激是OSAHS與COPD的病理基礎。武淑萍等[3]發現，OSAHS患者的RDW水平與AHI有顯著正相關。最近研究表明COPD患者需非侵入性機械通氣(NIMV)治療組與高碳酸血癥組的RDW均顯著升高，經NIMV治療后，RDW與PCO2明顯降低[4]。也有人發現OS組外周血RDW增高，且與血漿超敏C反應蛋白(hs-CRP)、PaO2明顯相關[5]。已知RDW對預測OSAHS或COPD患者合并心血管疾病(CVD)風險有重要價值。因此，高RDW可能與OS患者炎癥及氧化應激反應及氣道阻塞水平，存在相互促進關系，也可能成為評價病情、預后及治療反應的生物學預測指標之一。但目前證據不足，仍需反復驗證。

血小板/淋巴細胞比值(PLR)：血小板經P-選擇素介導與淋巴細胞相互作用，致淋巴細胞增殖降低，而使大量促抗炎因子水平紊亂。PLR可反映這種免疫炎癥平衡狀態，且PLR可提示機體代謝紊亂、腫瘤及CVD等不良預后。孫貝貝等[6]人得出，較對照組，COPD伴睡眠質量下降者PLR與CRP顯著上升，且上述炎癥物質與睡眠質量下降程度相關。故PLR可能反應睡眠障礙合并COPD時的慢性免疫炎性反應程度，但其與OS的相關性，仍有待進一步考究。

代謝因素相關標志物

維生素D(VitD)：其可降低氧化應激、增加細菌清除率及抑制氣道重塑，還可以通過影響胰島素受體、血鈣濃度及炎癥因子的水平，而影響機體的糖代謝。據了解OSAHS與COPD 往往存在異常糖代謝，大量研究表明VitD與二者病情嚴重度密切相關，但補充VitD是否可改善兩者的癥狀及炎性程度，尚無定論[10-11]。已經證實適當的補充VitD可改善OSAHS人群的代謝異常。楊海華等[12]人發現OS患者血清中25-(OH)D 水平明顯低于健康對照組，且與BMI、AHI呈負相關，與FEV1% 和最低血氧飽和度呈正相關。總之，VitD在上述疾病的炎癥及代謝異常中扮演重要角色，也是OS患者病情評估的潛在輔助指標。

血清鎂離子(Mg2+)：低鎂與長期炎性應激的關系密切,睡眠紊亂者低鎂程度與其氧化應激反應呈正比。Mg2+可強效舒張血管及氣管，也可調節神經遞質釋放及穩定肥大細胞膜而影響肺功能。Karamanli等[13]人發現OSAHS患者血清Mg2+水平低于對照組，血清Mg2+與CRP之間呈負相關，且與病情進展相關；陳鋒等[14]研究顯示頻繁急性加重的COPD患者血清Mg2+水平明顯低于非頻繁加重者；Gumus等[15]人研究結果與之相反。總之，Mg2+水平與COPD或OSAHS機體長期炎癥水平及病情相關，也可作為預測疾病復發頻次的良好指標之一。對于評估OS進展與預后仍需進一步探究。

攝食抑制因子-1(Nesfatin-1)：主要由脂肪細胞分泌的蛋白質介質，是一種新型脂肪因子。最新數據表明其與全身炎癥發展、肺部慢性疾病及CVD及其嚴重程度緊密關聯[16-17]，研究表明，OSAHS 組 Nesfatin-1水平低于對照組，且與疾病嚴重度呈負相關[18]。另有結果指出COPD患者的Nesfatin-1與血漿部分炎癥介質呈正相關[16]。我們認為Nesfatin-1參與了OS炎癥的反應變化，OS的炎癥反應機制可能更復雜，目前對該標志物在OS患者中的表達及作用研究尚存在缺口。

甲殼質酶蛋白-40 (YKL-40)：是由巨噬細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞與血管平滑肌細胞等產生的一種免疫調節蛋白，也是參與氣道損傷修復與心血管病變的新型炎癥分子。多項研究證實[19-20]，與對照組相比，OSAHS組YKL-40水平明顯升高，且與AHI呈正相關。Tong等[21]人報告了AECOPD血液YKL-40水平比穩定期升高。Majewski等[22]人首次報告了痰YKL-40水平與COPD患病持續時間正相關，也證實了痰YKL-40mRNA表達與痰嗜酸性粒細胞計數顯著相關。可見，YKL-40可能參與OSAHS及COPD的氣管炎癥和重塑，也可能成為疾病分期分型及預后評估的生物學指標。

缺血修飾白蛋白(IMA)：是由正常白蛋白在心肌細胞缺血缺氧時轉變而來，可能成為心肌缺血的新指標。COPD及OSAHS患者引發IMA水平升高的機制可能涉及慢性反復低氧，致氧化應激與炎癥瀑布發生，導致心肌細胞損傷。國外有報道指出OSAHS患者IMA水平明顯高于對照組[23]。另有報告顯示OSAHS組及COPD組IMA水平與疾病嚴重程度呈正相關，另與機體缺氧程度、炎性因子水平也有關[24]。因此可以說明IMA可能對OS患者早期心肌損傷及炎癥反映程度具有重要價值。

血管內皮生長因子(VEGF)：是由血管內皮細胞分泌且可抑制內皮損傷的一種蛋白，與血管粥樣硬化關聯緊密。已知長期CIH可刺激 VEGF及HIF-1α水平上調，從而對抗缺氧導致的內皮損傷。此外，機體慢性低氧會也會導致HIF-1α增加,進而上調VEGF。有研究表明，較單一疾病組，OS患者的血清VEGF 水平明顯升高[25]。骨髓間充質干細胞(BMSCs)可分泌VEGF以促進內皮修復。一項動物實驗表明，經BMSCs 治療后的大鼠OS模型組較未治療組VEGF水平，反而下降了[26]。故我們認為VEGF可能在OS的內皮損傷程度起警示作用，同時提高VEGF的表達，可能作為未來OS患者血管內皮修復治療的方向。

炎癥免疫標志物

傳統炎性標志物：OSAHS及COPD患者的病理生理機制均涉及大量炎癥免疫因子，如CRP、IL-6、IL-17、IL-8、IL-18及TNF-a等。大量研究表明OS組較單一疾病組存在更高水平的炎癥介質，且與AHI相關，CPAP治療可能影響其病情進展[27-30]。另外IL-17能更全面地反映機體缺氧情況。最新研究提出，關于OS的治療，針對IL-6，IL-17等部分炎癥因子存在相應的靶向藥物[31]，但其有效性需不斷驗證。所以上述因子可能參與了OS復雜的發病機制，且可能直接反應病情變化，并為OS的精準治療提供了新方向。

凝血與抗凝相關標志物

D-二聚體：是提示纖溶抗進及血栓形成的高度特異性的診斷指標之一。目前證實了高水平D-二聚體與OSAHS的CVD發病風險相關，也可預測COPD患者的死亡率。許多數據顯示D-二聚體在OSAHS或COPD組水平明顯高于對照組，而且與疾病進展度及死亡率呈正相關[34-35]，CPAP治療可降低其水平。有學者發現OS組的D-二聚體與單一疾病組比較，明顯增高[36]。而袁珊等[27]未發現上述差異。關于D-二聚體對OS患者凝血狀態的影響目前尚無定論,故期待大量機制性研究。

纖維蛋白原(FIB)：FIB是一種由肝臟分泌的凝血因子。大量研究發現0SAHS及COPD與其FIB水平相互影響，且CPAP治療可降低FIB水平，從而改善血液高凝狀態。有研究報告了COPD患者循環中FIB、D-二聚體水平與CRP呈正相關;在AECOPD合并低氧血癥組中，血漿FIB與CRP、WBC及PLT均呈正相關[37]。有研究顯示，OS組的FIB、D-二聚體含量與0SAHS組和COPD組比較明顯增高[36]。另有研究表明OS與COPD患者FIB值比較無統計學差異[27]。關于OS患者纖維蛋白原的變化及其相互影響關系，仍處探索階段。血漿FIB與 D-二聚體水平可能作為評價COPD進程中炎癥的潛在標志物。

展 望

最新研究顯示，COPD與0SAHS的不良影響更可能表現為協同作用，并非單純疊加效應，從而引發OS特殊的病理生理改變。且針對0SAHS的特殊療法的效果可能受到COPD患者個體差異的影響而變化。探索OS的相關發病機制，檢索便捷有效、新型且可重復的生物標志物，以期為OS的病情評估及精準治療提供更有價值的方法和手段。