腫瘤靶向藥及免疫檢查點抑制劑相關皮膚病及診治進展

徐欣植， 楊 驥

復旦大學附屬中山醫(yī)院皮膚科，上海 200032

腫瘤治療發(fā)展迅速，目前，已對腫瘤中檢測到的特異分子研發(fā)出靶向性治療藥物。同時，腫瘤免疫治療也逐漸展現(xiàn)其優(yōu)勢。這些靶向藥物及免疫檢查點抑制劑(ICI)較傳統(tǒng)化療藥針對性更強、療效更好、且相關不良反應減少。但隨著這些藥物在臨床的廣泛應用及患者對生活質量期望的不斷提高，這些新型藥物的不良反應越來越受到重視[1]。其中，皮膚不良反應事件較為常見，且會嚴重影響患者的生存質量和進一步治療。目前醫(yī)學界有“分子靶向抗腫瘤藥物的皮膚不良反應”、和“分子靶向抗腫瘤藥物的新型藥疹”不同的命名，筆者認為“腫瘤靶向藥相關皮膚病”更符合疾病的特點，更加科學和貼切。

1 腫瘤靶向藥物及相關皮膚病

對于采用靶向藥物治療的腫瘤患者，皮疹一般在治療后第1～2周開始出現(xiàn)，在3～5周達到高峰，在治療停止4周內逐漸消退。但由于患者以腫瘤治療為主，在不停止治療的情況下，皮疹可能反復出現(xiàn)或加重[2]。常見可引起皮膚不良反應的腫瘤靶向藥物見表1。

1.1 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑 靶向藥物中針對EGFR的藥物最易引起皮膚不良反應，包括小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、奧希替尼)和單克隆抗體(如西妥昔單抗、帕尼單抗、帕妥珠單抗)。

EGFR在角質形成細胞、毛囊和皮脂腺中高表達，其調節(jié)角質形成細胞增殖、分化等，并在維持表皮穩(wěn)態(tài)中起關鍵作用[3]。TKI或單克隆抗體抑制EGFR表達后可影響表皮的完整性，導致毛囊和皮脂腺發(fā)生無菌性炎癥[4]，其中以毛囊炎樣皮疹(丘疹膿皰型)、甲溝炎和脫發(fā)等常見[5]。

表1 臨床常見引起皮膚不良反應的靶向藥物及免疫檢查點抑制劑分類

毛囊炎樣皮疹(丘疹膿皰型)好發(fā)于皮脂腺豐富部位如頭面部和胸背部，表現(xiàn)為毛囊無菌性丘疹及膿皰，一般無粉刺(圖1A)。初始膿皰無菌的，但可繼發(fā)感染。患者常伴明顯瘙癢[6]。甲溝炎以足踇趾為好發(fā)部位，表現(xiàn)為趾甲周皮膚局部紅腫，常伴化膿性肉芽腫改變(圖1B)，可繼發(fā)感染，疼痛明顯，嚴重影響患者生活、治療[7]。皮膚干燥癥及瘙癢癥為角質形成細胞異常分化導致皮膚屏障受損，經(jīng)皮水分丟失，嚴重時可有指端干燥和皸裂[8]。毛發(fā)異常常表現(xiàn)為頭皮和身體的毛發(fā)變脆、變細、變卷曲和脫發(fā)[7]。

1.2 其他小分子激酶抑制劑

1.2.1 血管內皮生長因子受體(VEGFR)/血小板生長因子受體(PDGFR)抑制劑 VEGFR/PDGFR抑制劑是一組小分子激酶抑制劑，主要靶向并抑制參與腫瘤生長和血管生成的酪氨酸受體和酪氨酸激酶，包括阿帕替尼、舒尼替尼、阿西替尼、索拉非尼、凡德他尼、瑞戈非尼等。這類藥物可引起多種皮膚不良反應，如手足皮膚反應、多形紅斑、毛發(fā)改變(可逆性彌漫性脫發(fā)、毛發(fā)色素脫失等)；鱗狀上皮增生性病變(角化棘皮瘤、鱗狀細胞癌)；面部和頭皮脂溢性皮炎樣紅斑等。手足皮膚反應通常表現(xiàn)為紅斑基礎上局灶角化過度性胼胝樣皮損(圖1C)，好發(fā)于受壓或摩擦部位，如指尖、手掌和足跟等，皮疹疼痛明顯，病理表現(xiàn)主要為角質形成細胞壞死和小血管炎癥[9-12]。

1.2.2 BCR-ABL TKI BCR-ABL TKI作用于BCR-ABL融合蛋白而抑制信號轉導，是多靶點TKI，包括伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼、博舒替尼等。其皮膚不良事件包括斑丘疹、脫發(fā)、色素沉著障礙、毛周角化病和光敏反應等，偶爾可見重度皮膚反應[13]。斑丘疹是其最常見的皮膚不良事件，皮疹發(fā)生率呈劑量依賴性[11]，表現(xiàn)為非特異性局部或全身性紅色斑丘疹性皮疹。

1.2.3 絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑/BRAF抑制劑 這類藥物包括威羅非尼、達拉非尼、恩考芬尼等，可引起不同的皮膚毒性，以斑丘疹和脫發(fā)最常見，其他包括光毒性反應、鱗狀上皮增生性病變、掌跖角化病等[14]。

2 ICI相關皮膚病

ICI包括細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)抑制劑、PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑(表1)。該類藥物通過增強T細胞對腫瘤細胞的識別與殺傷來實現(xiàn)抗腫瘤作用。但ICI在增強T細胞抗腫瘤效應的同時，也可能異常增強人體對自身正常組織的免疫反應，產(chǎn)生免疫相關不良反應，可累及多個器官及系統(tǒng)[15]。其中，約40%的患者可出現(xiàn)不同程度的皮膚不良反應，或原有皮膚病加重。皮膚不良反應常首先出現(xiàn)，種類較多，但程度多較輕，可不停止免疫治療[16]。但由于目前ICI的臨床應用時間不長，相關皮疹類型及處理仍待總結。

2.1 新出現(xiàn)的皮膚病 大多數(shù)的免疫相關皮膚不良反應被定義為“非特異性皮疹”，即表現(xiàn)各樣且多為輕度，如斑丘疹樣皮疹、白癜風、苔蘚樣皮疹、銀屑病、大皰性皮膚病、血管瘤等[17-18]。重癥藥疹少見，如Steven-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)等[19]。此外，ICI也可能誘發(fā)結締組織病，如紅斑狼瘡、皮肌炎等[20]。ICI引起的皮肌炎，較一般皮肌炎皮膚及肌肉損害表現(xiàn)更嚴重，也需要進行更積極的治療[21]。

2.2 原有皮膚病加重 因ICI劑增強了自身免疫反應，可導致患者本身患有免疫相關皮膚病患者的皮膚病加重。有文獻[22-23]報道過與納武單抗相關的銀屑病惡化病例。銀屑病是一種慢性全身性炎癥性疾病，其中IL-23/Th17途徑發(fā)揮重要作用，銀屑病患者的IL-17水平高于健康人[24]。臨床數(shù)據(jù)[25]顯示，用PD-1抑制劑治療的患者Th1和Th17反應增強，這可能是其銀屑病加重的原因(圖1D)。

圖 1 腫瘤靶向藥及免疫抑制劑相關不良反應

3 診 治

3.1 腫瘤靶向藥相關皮膚病的診治 腫瘤靶向藥相關皮膚病盡管不影響腫瘤患者總體預后，但影響患者生活質量，嚴重時可影響腫瘤治療藥物的選擇。臨床上依據(jù)皮疹類型、皮疹面積和發(fā)病部位選擇藥物、劑型和給藥方式。例如，手足皮膚反應好發(fā)于手足部位，疼痛明顯，影響生活質量，可外用強效糖皮質激素治療，皮疹破潰時局部濕敷。毛囊炎樣皮疹初發(fā)為無菌性毛囊炎，可繼發(fā)感染，輕癥可局部外用抗生素，皮疹泛發(fā)可口服四環(huán)素類抗生素(如米諾環(huán)素)治療[26]。同時，預防性措施也很重要，如避免使用含有酒精的外用產(chǎn)品、縮短淋浴時間、使用溫和的清潔劑、常用保濕乳液及注意防曬等[27]。

腫瘤靶向藥相關皮膚病表現(xiàn)形式多樣，治療不能一概而論，需要結合特定的皮疹類型給予針對性治療。評定腫瘤靶向藥物相關皮疹等級參考美國國家癌癥研究所國際常見不良反應標準(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)。根據(jù)CTCAE 5.0，將不良反應的嚴重程度分為5級：1級為輕度，無癥狀或癥狀輕微，臨床觀察即可；2級為中度，建議給予微創(chuàng)、局部或非侵入性干預，日常生活活動受限；3級為重度或需要治療但不會立即危及生命，建議住院及延長住院時間，自理能力受限；4級為危及生命，需要緊急救治；5級為因不良反應而死亡。通常1～2級皮疹若無明顯的伴隨癥狀并對生活影響較小，皮疹可對癥處理，且不影響腫瘤靶向藥物治療；3級皮疹需要考慮暫停腫瘤靶向藥物治療，并積極治療皮膚不良反應；4級皮疹需要暫停腫瘤靶向藥物治療，并積極治療皮膚不良反應。有3～4級皮疹的患者皮膚病好轉后，根據(jù)病情需要，腫瘤靶向藥物可減量使用。

3.2 ICI相關皮膚病的診治 ICI引起皮膚病的嚴重程度則按皮疹和瘙癢分級[28]。有皮疹：Ⅰ級為斑丘疹累及小于10%體表面積的皮膚，伴或不伴瘙癢、灼熱、緊繃等癥狀；Ⅱ級為斑丘疹累及10%～30%的皮膚，伴或不伴瘙癢、灼熱、緊繃等癥狀，并影響日常生活活動；Ⅲ級為斑丘疹累及30%以上的皮膚，伴或不伴相關癥狀，影響生活自理。僅有瘙癢：Ⅰ級為輕微或局限，可局部外用藥物治療；Ⅱ級為強烈或分布廣泛，間歇性，搔抓后皮膚改變，如水腫、丘疹、蛻皮、苔蘚樣變、滲出/結痂，并影響日常生活活動，可口服藥物治療；Ⅲ級為強烈或分布廣泛，持續(xù)性，影響生活自理或睡眠，可口服糖皮質激素及免疫抑制劑治療。針對有皮疹的患者，Ⅰ～Ⅱ級可繼續(xù)免疫治療，口服抗組胺藥物及外用糖皮質激素治療；Ⅲ級需暫停免疫治療，咨詢皮膚科醫(yī)師，通過實驗室檢查排除嚴重過敏反應，并口服抗組胺藥物，系統(tǒng)應用糖皮質激素至皮疹降為Ⅰ級或以下。僅有瘙癢的患者，Ⅰ級使用潤膚乳及外用糖皮質激素，可口服抗組胺藥物或羥氯喹；Ⅱ級需咨詢皮膚科醫(yī)師，外用糖皮質激素，口服抗組胺藥物或羥氯喹，也可口服糖皮質激素；Ⅲ級需咨詢皮膚科醫(yī)師，口服γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑及糖皮質激素。

4 小 結

腫瘤治療藥物種類繁多，引起的皮膚病臨床表現(xiàn)形式多樣，但皮膚不良反應是腫瘤治療過程中的一個伴隨表現(xiàn)，并不會影響腫瘤治療的總體進程，甚至有研究[29]認為皮膚不良反應與腫瘤治療效果相關。腫瘤靶向藥及ICI相關皮膚病發(fā)生率較高，正確認識疾病發(fā)生和變化特點，結合皮膚科專科及多學科合作診治策略可有效緩解患者皮膚癥狀和體征，提高其生活質量，進而使其更好專注于腫瘤治療。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。