硬皮病皮膚硬化程度評(píng)估方法及其技術(shù)進(jìn)展

王修遠(yuǎn)， 楊 驥

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科，上海 200032

系統(tǒng)性硬皮病(systemic sclerosis，SSc)主要可分為彌漫型(diffuse cutaneous SSc，dcSSc)與局限型(limited cutaneous SSc，lcSSc)。dcSSc病程一般包括6～12個(gè)月的皮膚增厚期，1～4年或更久的纖維化期/硬化期和隨后的持續(xù)萎縮期。硬皮病個(gè)體差異大，每例患者每個(gè)階段的持續(xù)時(shí)間可能不同。lcSSc患者皮膚厚度的改變多較dcSSc不明顯[1]。

對(duì)于SSc患者，早期廣泛而迅速的皮膚受累通常與更嚴(yán)重的內(nèi)臟受累和更高的死亡率相關(guān)[2-3]。因此，對(duì)SSc患者皮膚硬度的客觀、準(zhǔn)確和適時(shí)的評(píng)估對(duì)疾病診斷、治療效果評(píng)估以及預(yù)后判斷都有積極的指導(dǎo)價(jià)值。本文對(duì)SSc病情評(píng)估方法和技術(shù)作一綜述。

1 皮膚硬度評(píng)估量表

20世紀(jì)80年代，匹茲堡大學(xué)Rodnan開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)觸診全身26個(gè)皮膚部位(雙側(cè)指背、手背、前臂、上臂、大腿、小腿、足背、趾背、胸部、肩部，前額，胸壁，腹壁，頸部，上背部，下背部)，并且每個(gè)部位以觸診厚度為基準(zhǔn)給予0～4分的評(píng)分量表(Rodnan量表)，將其用于評(píng)估SSc患者的皮膚受累情況。隨后，Rodnan的同事修改了該量表，去除了9個(gè)不易達(dá)成共識(shí)的皮膚判定部位(即雙側(cè)趾背、胸部、肩部，上背部，下背部及頸部)，并將每個(gè)部位評(píng)分修改為0～3分，即改良Rodnan評(píng)分(the modified Rodnan skin score，MRSS)。0分：皮膚無(wú)增厚硬化表現(xiàn)；1分：輕度增厚；2分：中度增厚；3分：重度增厚，用手捏無(wú)法形成皮膚褶皺(圖1)。目前，MRSS不僅用于SSc患者皮膚狀態(tài)的評(píng)估，而且可提示內(nèi)臟病變嚴(yán)重程度及治療效果[4-5]。因此，MRSS是目前評(píng)估SSc皮膚硬化的金標(biāo)準(zhǔn)。

圖 1 MRSS評(píng)分部位及各分值皮膚表現(xiàn)

但作為需要臨床醫(yī)生通過(guò)觸診來(lái)進(jìn)行評(píng)判的方式，MRSS存在以下不足：(1)過(guò)度依賴(lài)于觀察者的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和判斷，觀察者自身及觀察者間差異大；(2)觸診不能對(duì)皮膚硬度進(jìn)行定量化；(3)無(wú)法精確判斷皮膚硬化與增厚的區(qū)別；(4)有時(shí)在同一評(píng)分區(qū)域內(nèi)存在不同的皮膚硬度表現(xiàn)，但觀察者必須給出1個(gè)固定分?jǐn)?shù)；(5)難以捕捉早期或微小的皮膚改變；(6)對(duì)隨時(shí)間改變的皮膚硬化不敏感。

2 手持式硬度計(jì)

硬度計(jì)是一種評(píng)估皮膚硬度的有效儀器。一項(xiàng)多中心試驗(yàn)[6]證實(shí)，硬度計(jì)測(cè)試結(jié)果有很高的可靠性，其評(píng)分與MRSS(腹部、足部、手指部位表現(xiàn)略差)，超聲皮膚厚度，透明膠原含量密切相關(guān)。硬度計(jì)評(píng)估在觀察者自身及觀察者間差異小，重復(fù)性好。Moon等[7]對(duì)31例SSc患者以手持?jǐn)?shù)字硬度計(jì)(美國(guó)雷克斯邵氏硬度計(jì)，OO型)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明17個(gè)位點(diǎn)除胸部、腹部和小腿外，其余評(píng)估結(jié)果均與MRSS顯著相關(guān)，因此推薦用硬度計(jì)對(duì)這些部位進(jìn)行測(cè)量。但相較于dcSSc，lcSSc患者由于皮膚受累局限，總體評(píng)分偏低，硬度計(jì)與MRSS評(píng)分的關(guān)聯(lián)性較弱。

硬度計(jì)能無(wú)創(chuàng)、安全、有效地定量評(píng)估皮膚硬度，但仍需要更大樣本的臨床研究確定測(cè)量部位、規(guī)范測(cè)量方式，并提高其在有骨性突起部位的測(cè)量靈敏度。

3 超 聲

3.1 二維超聲 高頻超聲已被用于評(píng)估SSc患者皮膚受累情況。李紅艷等[8]對(duì)31例SSc患者與31例健康人用18 MHz超聲探頭記錄前臂、手指、手背、小腿和胸壁5個(gè)部位的皮膚厚度總和(total skin thickness，TST)，并進(jìn)行MRSS評(píng)分。結(jié)果顯示，SSc患者TST高于健康人，SSc患者TST與MRSS正相關(guān)(P=0.02)，且部分MRSS 0分患者的皮膚厚度高于健康人 (P<0.01)，說(shuō)明超聲評(píng)估可能較MRSS更客觀、靈敏。

SSc的早期診斷十分重要，超聲檢查有利于發(fā)現(xiàn)早期皮膚水腫、增厚。Nezafati等[9]認(rèn)為，超聲有助于區(qū)分SSc的不同分期。然而，一項(xiàng)研究[10]對(duì)1955年至2010年關(guān)于超聲評(píng)估SSc患者皮膚改變的114篇文章進(jìn)行評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，雖然超聲測(cè)量皮膚厚度可靠，但其測(cè)得的皮膚厚度與MRSS無(wú)相關(guān)性，因此其臨床意義需要進(jìn)一步考證。能否應(yīng)用超聲區(qū)分SSc的不同階段也需要更多證據(jù)。近年來(lái)有研究[11]對(duì)30篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了綜合分析，發(fā)現(xiàn)超聲對(duì)于發(fā)現(xiàn)皮膚早期受累有重要意義，但也認(rèn)為超聲測(cè)得的皮膚厚度與MRSS評(píng)分結(jié)果并不完全一致。因此，對(duì)于SSc超聲測(cè)量結(jié)果與其組織病理學(xué)、生物學(xué)，尤其是硬度的相關(guān)性的進(jìn)一步研究有積極意義。并且，目前相關(guān)試驗(yàn)有較大的異質(zhì)性，對(duì)皮膚厚度定義(大部分學(xué)者認(rèn)為應(yīng)測(cè)量真皮厚度)，測(cè)量的部位、數(shù)量，圖像的獲取，設(shè)備型號(hào)，參數(shù)調(diào)整，參考值范圍的設(shè)定等都需要更多試驗(yàn)來(lái)規(guī)范和統(tǒng)一。

3.2 超聲剪切波彈性成像技術(shù)(ultrasound shear-wave elastography，US-SWE) 目前，US-SWE應(yīng)用于SSc評(píng)估較少。Yang等[12]對(duì)60例SSc患者及60例健康人用US-SWE進(jìn)行了皮膚彈性系數(shù)與厚度測(cè)定。發(fā)現(xiàn)不論是否進(jìn)行皮膚厚度標(biāo)準(zhǔn)化，SSc患者皮膚的彈性系數(shù)都高于對(duì)照組，標(biāo)準(zhǔn)化后的彈性系數(shù)對(duì)患者手指、左前臂、腹部、右前臂、胸部(精確性相對(duì)由強(qiáng)至弱)的評(píng)估較為準(zhǔn)確，測(cè)得皮膚硬度及厚度與MRSS評(píng)分相關(guān)聯(lián)，因此認(rèn)為該方法用于評(píng)估SSc患者皮膚硬化程度可靠。

Liu等[13]用超聲對(duì)28例dcSSc患者和15例健康人MRSS 評(píng)分中17個(gè)位點(diǎn)皮膚進(jìn)行量化，將dcSSc皮膚反射分為等回聲、低回聲和高回聲，比較等回聲組、低回聲組、高回聲組和對(duì)照組皮膚厚度、聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)表現(xiàn)和MRSS評(píng)分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，dcSSc患者皮膚厚度在等回聲、低回聲和高回聲組依次增加；高回聲組ARFI量化值較等回聲組明顯升高(P<0.001)；低回聲、高回聲組MRSS評(píng)分高于等回聲組。等回聲患者與對(duì)照組皮膚超聲回聲和厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但等回聲組患者的ARFI量化值顯著高于對(duì)照組，可見(jiàn)ARFI量化檢測(cè)皮膚變化較皮膚超聲更敏感。皮膚的回聲特點(diǎn)與皮膚厚度、硬度和MRSS評(píng)分相關(guān)。

總之，US-SWE應(yīng)用于SSc不僅較傳統(tǒng)超聲更可靠，且能定量真皮特性。但是，US-SWE需要更高的測(cè)量時(shí)間成本與經(jīng)濟(jì)成本，也需要建立包括機(jī)器參數(shù)、型號(hào)、測(cè)量部位及數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)體系。

4 光學(xué)相干層析成像技術(shù)(optical coherence tomography, OCT)

近年來(lái)，有學(xué)者嘗試使用OCT技術(shù)量化皮膚纖維化。OCT的工作原理類(lèi)似于超聲，區(qū)別在于其測(cè)量的是回波延遲和反射紅外線(xiàn)光的強(qiáng)度而非聲波。Pires等[14]選取了33例SSc患者(包括18例lcSSc、15例dcSSc)以及35例健康人，對(duì)其進(jìn)行雙側(cè)前臂及手指的OCT掃描及MRSS評(píng)估，并使用Matlab程序從OCT成像中捕捉300 μm深度的組織光密度(OD300)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：SSc患者前臂的空氣皮膚交界處的皺紋圖像與對(duì)照組有明顯差異；SSc患者前臂皮膚真皮表皮交界處(dermo-epidermal junction，DEJ)的散射強(qiáng)度明顯低于對(duì)照組，且在300 μm深度，SSc患者的光子衰減度也更高；手指與前臂OD300與MRSS負(fù)相關(guān)。Abignano等[15]對(duì)比了22例SSc患者(21例dcSSc、1例lcSSc)與22例健康人受累皮膚及正常皮膚的OCT圖像及OD值，發(fā)現(xiàn)SSc患者受累的表皮紋理較對(duì)照組更均勻，DEJ更難被識(shí)別，真皮乳頭層(papillary dermis，PD)和網(wǎng)狀層(reticular dermis，RD)交界不明顯，血管僅有少量可視，OD值較對(duì)照組明顯減小。

作為嘗試應(yīng)用于評(píng)估SSc患者的新技術(shù)，OCT的優(yōu)勢(shì)在于：超高的分辨率(約為超聲的50倍)，使其能夠進(jìn)行原位皮膚的清晰實(shí)時(shí)2D、3D成像；高顯微結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)采集率；不產(chǎn)生有害輻射；操作便捷，掃描每個(gè)部位僅持續(xù)數(shù)秒鐘，而超聲掃描所有檢查點(diǎn)位需25～30 min。但是，OCT應(yīng)用于SSc的臨床價(jià)值及對(duì)于皮膚變化的敏感性仍有待進(jìn)一步的研究。

5 MRI和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE)

MRI通過(guò)測(cè)量皮膚的“硬化”信號(hào)可以對(duì)SSc患者皮膚的硬化程度進(jìn)行評(píng)估。而MRE在MRI技術(shù)中引入聲波，聲波在組織內(nèi)傳播時(shí)產(chǎn)生質(zhì)點(diǎn)位移，位移大小則與物體硬度有關(guān)，獲得的MRE圖像經(jīng)過(guò)處理可得組織硬度(彈性)的量化圖。但MRI與MRE技術(shù)由于時(shí)間與經(jīng)濟(jì)成本偏高，在SSc皮膚硬化程度的臨床評(píng)估中幾乎無(wú)嘗試，其效益有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 電子毛細(xì)血管鏡(nailfold video capillaroscopy，NVC)

微血管損傷及功能障礙是SSc早期形態(tài)標(biāo)志，甲襞毛細(xì)血管的異常通常與SSc嚴(yán)重程度有一定聯(lián)系[16]。而NVC是目前檢測(cè)和分析微血管形態(tài)的最佳方法。Ruaro等[17]等根據(jù)Cutolo分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，用NVC對(duì)受試者的甲襞毛細(xì)血管狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，并進(jìn)行早期、活動(dòng)前、晚期分級(jí)評(píng)價(jià)，與MRSS及超聲結(jié)果比較，結(jié)果顯示NVC的分級(jí)結(jié)果與MRSS及超聲結(jié)果正相關(guān)(P<0.05)，提示微血管損傷進(jìn)展與皮膚硬化程度存在相關(guān)性。NVC評(píng)估無(wú)創(chuàng)安全、迅速簡(jiǎn)便，但不能對(duì)皮膚硬化程度進(jìn)行定量，而對(duì)患者整體病情進(jìn)展有較好的評(píng)估意義。

綜上所述，除了依靠觸診的MRSS，超聲、OCT、MRI等技術(shù)對(duì)評(píng)估SSc患者皮膚變化也有一定價(jià)值，但也有其局限性(表1)，且常受限于病例及檢測(cè)條件，目前其應(yīng)用方式及臨床價(jià)值仍未確定，尚需要進(jìn)一步研究。同時(shí)，對(duì)于皮膚硬度測(cè)定，也有待開(kāi)發(fā)一種較觸診更精確、敏感，而較超聲等技術(shù)應(yīng)用更簡(jiǎn)便，測(cè)量數(shù)據(jù)能上傳計(jì)算機(jī)、手機(jī)等終端設(shè)備進(jìn)行分析的定量方法。使SSc患者皮膚硬度隨訪像高血壓患者血壓、糖尿病患者血糖隨訪一樣簡(jiǎn)便，是皮膚科該領(lǐng)域未來(lái)努力的方向。

表 1 各評(píng)估方法優(yōu)缺點(diǎn)比較

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。