不同病理分型混合型肝癌的超聲造影特征分析

陳彥玲， 朱宇莉， 陳凱玲， 張煒彬， 汪瀚韜， 王文平,2*

1.復旦大學附屬中山醫院超聲科，上海 200032 2.上海市影像醫學研究所，上海 200032

混合型肝癌(combined hepatocellular cholangiocarcinoma, CHC)是一種罕見的原發性肝癌，占原發性肝癌的1%～4.7%[1]。1903年，Wells首次報道了CHC，其在一個腫瘤病灶內同時具有肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)成分及肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)成分[2]。因該腫瘤較為罕見，臨床特征不典型，常被誤診為HCC、ICC等，術前診斷符合率較低[3]。影像學檢查對明確診斷CHC具有重要意義，有助于進一步選擇合適的治療方案。

2010年版WHO消化系統疾病分類將CHC分為經典型及具有干細胞特征型，后者再進一步分為經典亞型、中間細胞亞型及膽管細胞亞型[4]。目前，有關CHC超聲造影特點的研究較少，且其與病理分型的關系尚不明確。因此，本研究旨在分析CHC的超聲造影表現，并與病理分型對照，以提高疾病診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析復旦大學附屬中山醫院于2015年3月至2019年5月收治的符合以下標準患者的臨床資料。納入標準：(1)經手術病理證實為CHC，具有明確病理分型診斷；(2)術前1個月內行超聲造影檢查；(3)超聲造影檢查前未行任何治療。排除標準：圖像質量不佳，無法用于分析。最終納入49例CHC例患者。其中男性34例，女性15例，年齡36～78歲，平均年齡為(55.86±9.61)歲。本研究經復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準(B2021-082R)。

1.2 超聲造影檢查

1.2.1 儀器 采用GE LOGIQ E9、Philips iU22等型號超聲診斷儀，探頭頻率值為1～6 MHz，造影時機械指數(MI)0.06～0.10。

1.2.2 超聲造影劑 以SonoVue○R(意大利Bracco公司)為超聲造影劑，使用前加入5 mL生理鹽水(0.9% NaCl)配成8 μL/mL的微泡混懸液，造影時經肘前靜脈團注1.5～2.4 mL，隨后快速推入5 mL 0.9% NaCl沖管。

1.2.3 檢查方法 二維灰階條件下掃查全肝，尋找病灶。觀察病灶基本特征，選擇最佳切面切換至造影模式，觀察病灶增強方式、增強程度、消退時間等情況，從注射造影劑開始計時，觀察時間不少于5 min，造影全程進行錄像。

1.3 圖像分析 由2名具有5年以上肝臟超聲造影經驗的醫師在盲法條件下對圖像進行分析。灰階超聲主要分析病灶位置、數目、大小、回聲水平、形態、邊界、血流信號分布、有無肝內膽管擴張及血管癌栓等。超聲造影分析3個時相：動脈期(10～40 s)、門脈期(45～120 s)及延遲期(120～300 s)[5]。記錄病灶增強時間、增強方式、各時相增強表現、病灶內部是否出現未增強區等。多發病灶則選擇最大病灶進行分析。

依據病灶增強回聲在動脈期相對肝實質增強強度的變化, CHC的動態增強表現分為3種增強方式：(1)“整體均勻增強”(圖1A)，表現為造影劑快速填充整個病灶，無明顯方向性；(2)“整體不均勻增強”(圖1B)，表現病灶內各處造影劑分布不均勻，填充時間不一致；(3)“環狀增強”(圖1C)，表現為造影劑由病灶周邊部呈環狀快速增強。在動脈期、門脈期及延遲期3個時期依據病灶相對肝實質的增強強度，可分為高回聲增強、等回聲增強及低回聲增強。

圖 1 超聲造影下CHC病灶的增強方式 A：整體均勻增強；B：整體不均勻增強；C：環狀增強。

根據病灶增強回聲在造影劑注射后2 min內肝實質增強程度的變化,將造影劑消退情況分為：(1)“顯著消退”(圖2A)為造影劑基本退出病灶，病灶回聲明顯低于周圍肝實質；(2)“輕度消退”(圖2B)為造影劑仍存在于病灶內，病灶回聲稍低于周圍肝實質。(3)“不消退”(圖2C)為造影劑存在于病灶內，病灶增強強度與周圍肝實質相同。

1.4 病理分析 手術切除標本經甲醛固定，石蠟包埋切片，H-E染色或行免疫組化法染色后依據鏡下腫瘤細胞形態分為經典型與伴干細胞特征型；依據細胞內部HCC成分及ICC成分的相對比例分為以HCC成分為主型、以ICC成分為主型、比例相等型(圖3)。

圖 2 超聲造影下CHC病灶造影劑消退程度 A：顯著消退；B：輕度消退；C：不消退。

圖 3 經典型肝右葉CHC病灶病理圖

2 結 果

2.1 患者一般資料 本研究納入49例CHC患者(表1)，其中單發41例，多發8例，選擇最大病灶作為觀察對象，共納入49個病灶，病灶平均直徑為(28.61±20.10)mm。14.3%患者AFP與CA199同時升高。22例患者術前檢測異常凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin, DCP)水平，其中8例(36.40%)患者DCP升高。

2.2 病理分型 49例CHC中經典型27例(55.1%)，伴干細胞特征型22例(44.9%)。以HCC成分為主型21例(42.9%)，以ICC成分為主型25例(51.0%)，HCC與ICC比例相等型3例(6.1%)。

表1 49例CHC患者的臨床基本特征 N=49

2.3 灰階超聲與超聲造影特征 灰階超聲顯示CHC病灶內部回聲多樣，其中39例(79.6%)表現為低回聲，3例(6.1%)為等回聲，7例(14.3%)為高回聲。23例(46.9%)病灶形態不規則，41例(83.7%)病灶邊界不清，13例(26.5%)病灶周邊可見暗環。此外，3例(6.1%)病灶同時存在肝內膽管擴張，2例(4.1%)合并血管內癌栓。彩色多普勒顯示CHC病灶的血流信號檢出率為49%，平均阻力指數0.75±0.08。

超聲造影(表2)顯示，49例患者CHC病灶的平均開始增強時間及消退時間分別為(18.04±4.93) s及(64.69±43.96) s。40.8%(20/49)病灶增強方式為整體均勻增強，46.9%(23/49)為整體不均勻增強，12.2%(6/49)如環狀增強。53.1%(26/49)病灶表現為顯著消退，38.8%(19/49)表現為輕度消退，8.2%(4/49)增強程度不消退。20.4%(10/49)CHC病灶內部出現始終不增強區。

2.4 超聲造影特征與病理特征的關系 不同病理類型及細胞成分的CHC超聲造影表現(表3)顯示，伴干細胞特征型CHC平均消退時間長于經典型CHC[(79.21±55.01) svs(54.08±30.75) s]，差異有統計學意義(P<0.05)。此外，兩者的開始增強時間、增強方式、各時相增強強度及造影劑消退程度等差異無統計學意義。不同細胞成分CHC病灶的超聲造影增強模式存在差異(P<0.05)，以HCC成分為主的病灶多表現為整體均勻(57.1%，12/21)或不均勻增強(42.9%，9/21)，而以ICC為主要成分的病灶多呈整體不均勻增強(48.0%，12/25)或環狀增強(24.0%，6/25)。

表2 混合型肝癌病灶的灰階超聲及超聲造影特征

表 3 不同病理類型CHC超聲造影模式分析

3 討 論

CHC是一種同時具有HCC及ICC成分的肝臟原發惡性腫瘤，其病理學基礎影響其影像學表現[6]。當前尚未有研究報道CHC的超聲造影表現與病理分型的相關性。本研究總結49例手術病理確診CHC病灶的超聲造影特征，探討其與病理分型的相關性。

研究[7]認為，CHC具有與HCC、ICC相似的危險因素，如HBV感染、HCV感染、酒精性肝硬化等。本研究結果與之相符，納入病例中85.7%患者HBV陽性，4.1%患者HCV陽性。Li等[8]認為AFP與CA199同時升高可用于提示CHC的診斷，而本研究中55.1%患者AFP升高，18.4%患者CA199升高，14.3%患者AFP與CA199同時升高，還需隨訪更多病例進行驗證。DCP近年來愈加廣泛應用于肝臟惡性腫瘤的診斷，其敏感性可達96.9%[9]。本研究中44.90%患者檢測了DCP，其中36.40%患者DCP升高，提示其在CHC的診斷中有一定應用價值。

近年來，關于CHC超聲造影表現的研究[10]逐漸增多，認為CHC既可表現與HCC相似的增強模式[動脈期整體均勻或不均勻增強伴造影劑緩慢(≥60 s)輕度消退],也可呈現與ICC相似的增強特點[動脈期環狀增強和/或造影劑快速(<60 s)顯著消退]。Zhang等[11]研究發現，CHC在動脈期增強方式與HCC更為相似，多呈整體增強(73.3%)，而門脈期及延遲期的表現則更接近于ICC，其消退程度多呈顯著消退(82.8%)，消退時間與ICC相近。Sagrini等[12]研究肝硬化背景下CHC的超聲造影表現發現，55%病灶動脈期呈整體均勻增強，而環狀增強的病灶僅占26%，89%病灶門脈期呈低回聲。本研究與以上兩項研究結果較為相似，87.8%CHC病灶動脈期呈整體增強，53.1%病灶呈顯著消退，提示CHC的超聲造影表現與HCC及ICC存在部分相似表現。研究[6]發現，CHC的超聲造影表現受病灶內部HCC及ICC成分相對比例的影響，環狀增強的病灶以ICC為主要成分，整體均勻增強的病灶以HCC為主要成分。本研究結果與之一致，以HCC成分為主的病灶主要呈整體均勻增強，而以ICC成分為主的病灶多呈整體不均勻增強或環狀增強。當病灶以HCC成分為主時，由于腫瘤以肝動脈供血為主且病灶內血竇豐富，超聲造影上多表現整體增強的特點[13]。而以ICC為主要成分的病灶其血供不如HCC豐富，中央常發生缺血壞死，周邊部則有腫瘤細胞聚集，整體上呈環狀增強或不均勻增強的表現[14]。

依據CHC病灶中HCC、ICC及干細胞特征含量的比例不同，2010年WHO將CHC分為經典型和伴干細胞特征型，后者進一步分為經典亞型、中間細胞亞型及膽管細胞亞型。有研究[15]顯示，伴干細胞特征型CHC預后較經典型CHC差。錢旭東等[16]對經典型CHC與伴干細胞特征型CHC的增強MRI表現進行比較，發現兩者動脈期強化方式及膽管擴張情況差異有統計學意義，然而其余MRI表現差異均無統計學意義。與之相似，本研究僅發現經典型CHC與伴干細胞特征型CHC在超聲造影上消退時間存在差異(P<0.05)，其增強模式等特征差異無統計學意義，提示超聲造影對區分兩種類型CHC病灶有一定提示作用，但幫助有限。推測其原因是CHC主要基于細胞微觀形態及免疫組化標志物進行病理分型，而超聲造影主要反映病灶的微血流灌注特點，對顯示病灶的微觀層面特點的能力有限，也可能與本組樣本數較少有關，未來需收集更多病例進一步探究[17]。

綜上所述，CHC的超聲造影表現與HCC、ICC存在部分相似特點。不同細胞成分CHC病灶超聲造影增強模式存在差異，經典型CHC與伴干細胞特征型CHC造影劑消退時間有差異，CHC的超聲造影表現與病理特點存在相關性。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。