丹芪心脈散對(duì)氣虛血瘀型冠心病慢性心衰患者心室重構(gòu)的干預(yù)效果及機(jī)制探討?

許祿華，黃小靖，宋銀枝，曾志聰，包秀珍，陳珊珊

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院/深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)），廣東 深圳 518133

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病為主的各種心臟疾病的嚴(yán)重或終末階段［1］，其患病率及死亡率一直居高不下［2］，預(yù)后較差［3］。心室重構(gòu)是慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，拮抗心室重構(gòu)是目前治療慢性心力衰竭的主要原則。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性心力衰竭屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，以氣虛、陽(yáng)虛為本，以水飲、血瘀為標(biāo)，其中，氣虛血瘀為臨床中冠心病合并慢性心力衰竭患者的核心證候［4］。丹芪心脈散是深圳市寶安中醫(yī)院院內(nèi)制劑，由黃芪、西洋參、丹參、三七組成，共奏益氣利水、活血通脈之功。本研究主要探究丹芪心脈散對(duì)氣虛血瘀型冠心病慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)的干預(yù)效應(yīng)及可能的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2016年2月至2018年12月在深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)）心血管病科門診或住院部就診的冠心病慢性心力衰竭患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組60 例。觀察組中男40 例，女20 例；平均年齡（60.23±12.21）歲；平均病程（79.92±53.51）年；合并癥：高血壓39 例，高血脂44 例，糖尿病9 例，腦血管疾病11例；心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ組21例，Ⅳ級(jí)9例。 觀察組中男39 例，女21 例；平均年齡（62.82±11.80）歲；平均病程（77.35±59.97）年；合并癥：高血壓34 例，高血脂35 例，糖尿病10 例，腦血管疾病8 例；心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)32 例，Ⅲ組18例，Ⅳ級(jí)10例。兩組患者臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)［5-6］，且辨證屬氣虛血瘀型［7］者；2）心功能NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)，且出現(xiàn)心力衰竭癥狀3個(gè)月以上者；3）年齡40～80歲者；4）本研究經(jīng)深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)）倫理審核委員會(huì)批準(zhǔn)，且簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）患瓣膜性心臟病、心肌病、肺心病、病毒性心肌炎、先心病者；2）急性心衰或慢性心衰急性加重者；3）合并有嚴(yán)重的臟器功能不全者；4）嚴(yán)重惡性心律失常者；5）患者惡性腫瘤、自身免疫疾病、血液疾病者；6）近兩周使用抗生素或抗炎藥物者；7）妊娠期或哺乳期女。

1.4 治療方法兩組均參照《冠心病合理用藥指南》［8］和《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》［6］給予冠心病和心力衰竭常規(guī)西藥治療。兩組療程均為3個(gè)月，出院后每2～4周門診復(fù)診1次。

1.4.1 對(duì)照組給予對(duì)癥治療：阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格：100 mg/片）口服，每次100 mg，每日1 次；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：20 mg/片）口服，每次20 mg，每日1 次；琥珀酸美托洛爾緩釋片（根據(jù)心率調(diào)整至患者最大耐受劑量）（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140777，規(guī)格：45 mg/片）口服，每次23.75～190 mg次，每日1次；培哚普利片叔丁胺片［施維雅（天津）制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20034053，規(guī)格：4 mg/片］口服，每次4 mg，每日1次；硝酸甘油片（胸痛發(fā)作時(shí)使用）（山東信誼制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021445，規(guī)格：0.5 mg/片）舌下含服，每次0.5 mg；呋塞米片（視病情調(diào)整用量）（上海朝輝藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021074，規(guī)格：10 mg/片）口服，每次0～20 mg，每日1～3次；螺內(nèi)酯片（視病情調(diào)整用量）（杭州民生藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020070，規(guī)格：10 mg/片）口服，每次10～20 mg，每日1～3次；地高辛片（視病情調(diào)整用量）（賽諾菲杭州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021738，規(guī)格：0.25 mg/片）口服，每次0～0.25 mg，每日1次。

1.4.2觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上服用丹芪心脈散（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安醫(yī)院院內(nèi)制劑，規(guī)格：15 g/袋）沖服，每次1袋，每日3次。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效根據(jù)NYHA 心功能分級(jí)方法和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［9］制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2 級(jí)以上，癥狀、體征明顯改善者。有效：心功能進(jìn)步1 級(jí)，未達(dá)到Ⅰ級(jí)或不及Ⅱ級(jí)，癥狀、體征有所改善。無(wú)效：心功能無(wú)明顯變改善，病情加重甚至死亡。

1.5.2 證候療效指數(shù)、Lee 氏心衰積分和明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量評(píng)分治療前后分別統(tǒng)計(jì)證候療效指數(shù)、Lee 氏心衰積分和明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量評(píng)分量表得分，分?jǐn)?shù)越低代表治療效果越好。

1.5.3 6 min 步行試驗(yàn)（six minutes walking test，6MWT）嚴(yán)格參照2002年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)6MWT指南的操作流程規(guī)范，對(duì)兩組患者記錄6MWT 數(shù)值，取兩者平均值。

1.5.4 心臟超聲評(píng)估采用德國(guó)西門子公司彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行常規(guī)心臟超聲檢查，以美國(guó)超聲學(xué)會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)平面測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）和左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。各項(xiàng)指標(biāo)均連續(xù)測(cè)量3個(gè)周期，取平均值。

1.5.5 實(shí)驗(yàn)室檢查采集患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，4℃，離心半徑10 cm，3000 r/min 離心10 min，分離血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血漿基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）和MMP-1/TIMP-1。操作方法嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.5.6 不良反應(yīng)發(fā)生率記錄并比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s 表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效觀察組顯效31例，有效25例，無(wú)效4 例，總有效率93.3%（56/60）；對(duì)照組顯效25例，有效21例，無(wú)效14例，總有效率76.7%（46/60）。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 中醫(yī)證候指數(shù)、心力衰竭積分及生活質(zhì)量評(píng)分治療后，兩組患者的中醫(yī)證候指數(shù)、心衰積分和生活質(zhì)量評(píng)分均有所下降（P＜0.05）；觀察組治療后上述指標(biāo)得分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候指數(shù)、心力衰竭積分和生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s） 分

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候指數(shù)、心力衰竭積分和生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s） 分

注：*表示觀察組組內(nèi)比較；△表示對(duì)照組組內(nèi)比較；#表示治療后組間比較

組別觀察組對(duì)照組t/P*t/P△t/P#例數(shù)60 60時(shí)間治療前治療后治療前治療后中醫(yī)證候指數(shù)24.55±6.99 17.53±3.71 25.50±8.39 20.06±6.73 13.595/0.000 15.399/0.000-2.550/0.012心力衰竭積分6.06±2.03 2.53±1.37 5.95±2.56 4.03±2.09 12.283/0.000 4.791/0.000-4.647/0.000生活質(zhì)量評(píng)分45.40±4.17 18.80±4.91 45.26±4.89 27.40±6.07 30.211/0.000 18.777/0.000-8.523/0.000

2.3 心功能指標(biāo)治療后，兩組患者的心功能均有較明顯的改善，表現(xiàn)為6 MWD、EF 水平增加和NTproBNP水平降低（P＜0.05）；觀察組治療后上述指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

注：*表示觀察組組內(nèi)比較；△表示對(duì)照組組內(nèi)比較；#表示治療后組間比較

組別觀察組對(duì)照組t/P*t/P△t/P#例數(shù)60 60時(shí)間治療前治療后治療前治療后6MWD（m）252.01±64.34 399.51±66.04 253.48±63.14 350.41±68.88-19.003/0.000-16.164/0.000 3.985/0.000 NT-proBNP（pg/mL）1258.85±139.86 630.56±110.53 1251.93±115.22 817.18±79.76 26.812/0.000 24.000/0.000-10.605/0.000 EF（%）41.95±3.10 55.91±2.29 42.48±4.43 51.58±3.38-26.682/0.000-12.549/0.000 7.445/0.000

2.4 心室重構(gòu)指標(biāo)治療后，兩組LVEDD、LVESD、MMP-1、TIMP-1 均較治療前明顯下降，MMP-1/TIMP-1 水平較治療前升高（P＜0.05）；觀察組治療后LVEDD、LVESD、MMP-1、MMP-1/TIMP-1 改善程度較對(duì)照組明顯（P＜0.05），TIMP-1 兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：*表示觀察組組內(nèi)比較；△表示對(duì)照組組內(nèi)比較；#表示治療后組間比較

組別觀察組對(duì)照組t/P*t/P△t/P#時(shí)間治療前治療后治療前治療后LVEDD（mm）47.91±2.20 41.11±2.47 48.11±2.06 43.13±1.82 18.211/0.000 14.249/0.000-4.936/0.000 LVESD（mm）32.90±1.74 29.30±1.79 33.23±1.56 31.05±1.11 10.301/0.000 12.010/0.000-6.647/0.000 MMP-1（ng/mL）8.38±0.38 6.19±0.29 8.25±0.51 4.30±0.20 33.283/0.000 52.454/0.000 42.447/0.000 TIMP-1（ng/mL）6.42±0.19 2.73±0.17 6.43±0.20 2.68±0.23 106.446/0.000 92.399/0.000 1.431/0.158 MMP-1/TIMP-1 1.30±0.73 2.25±0.15 1.28±0.09 1.61±0.14-43.158/0.000-13.957/0.000 26.819/0.000

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率治療前后兩組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等均無(wú)明顯變化。觀察組共發(fā)生不良反應(yīng)4 例，其中頭痛2 例，咳嗽1 例，皮下瘀斑1 例，發(fā)生率為6.7%（4/60）；對(duì)照組共發(fā)生5例不良反應(yīng)，其中頭痛2 例，咳嗽1 例，腹瀉1 例，牙齦出血1例，發(fā)生率為8.3%（5/60），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心力衰竭是因心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損所致的一組復(fù)雜臨床綜合征，是各種心臟病的嚴(yán)重和終末階段，而冠心病是導(dǎo)致慢性心衰的最主要病因［1］。冠心病患者長(zhǎng)期存在冠脈狹窄，心肌慢性缺血損傷，引起一系列分子、細(xì)胞和間質(zhì)發(fā)生變化，即心室重構(gòu)。心室重構(gòu)也可進(jìn)一步加重心臟負(fù)荷，最終導(dǎo)致冠心病和心力衰竭加重。因此，拮抗心室重構(gòu)是治療冠心病患者慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的主要治療原則。

相關(guān)研究［11-12］表明，心肌內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）重構(gòu)在心肌缺血如心肌梗死后心室重構(gòu)和心衰的發(fā)展中起重要作用［10］，而ECM 的 重 構(gòu) 和 體 內(nèi) 基 質(zhì) 金 屬 蛋 白 酶（matrix metalloproteinase，MMPs）及其組織抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs）的動(dòng)態(tài)平衡息息相關(guān)。MMPs 是一組能特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的Zn2+依賴的酶家族，它參與包括血管生成、胚胎發(fā)育、形態(tài)形成和創(chuàng)傷修復(fù)等血管組織重構(gòu)的多個(gè)過(guò)程［13］。心肌MMPs 對(duì)心肌ECM 有特異的降解作用，在血管狹窄和斑塊破裂時(shí)MMPs 表達(dá)增加，它可以降解心肌細(xì)胞外基質(zhì)成分如膠原纖維、明膠、纖維連接蛋白、層粘蛋白和玻璃粘連蛋白等，并且隨著心室重構(gòu)和心衰的惡化，心肌MMPs 水平呈時(shí)間依賴性增加［14］。而MMP 通常受內(nèi)源性TIMPs 的調(diào)節(jié)，TIMPs可以通過(guò)阻斷MMPs 與膠原蛋白、彈性蛋白等多種蛋白質(zhì)底物結(jié)合，從而抑制MMPs 活性，進(jìn)而抑制心室重構(gòu)［15］。因此，MMPs/TIMP 失衡可造成膠原成分失調(diào)的堆積，心室變硬，導(dǎo)致心肌纖維化從而導(dǎo)致并加重心衰，調(diào)節(jié)MMPs/TIMP 平衡對(duì)于冠心病慢性心衰的預(yù)防和治療具有重要意義。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性心力衰竭是以心悸、氣喘、肢體水腫為主癥的一種病癥，歸屬于“心衰”“支飲”“喘證”等范疇，多由胸痹心痛、心悸、心痹等疾病繼發(fā)而來(lái)。“久病多虛”“久病夾瘀”，久病心氣耗損，血脈鼓動(dòng)無(wú)力，運(yùn)行受阻，留置于心，心血瘀阻，進(jìn)而導(dǎo)致心臟擴(kuò)大。目前最新的慢性心衰相關(guān)中醫(yī)診療共識(shí)［4，7］指出，慢性心力衰竭病機(jī)上屬本虛標(biāo)實(shí)之證，以氣虛、陽(yáng)虛為本，以水飲、血瘀為標(biāo)，其中，氣虛血瘀證為臨床中冠心病合并慢性心力衰竭患者的核心證候［4，16］。

丹芪心脈散是廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院院內(nèi)制劑，該方由黃芪、西洋參、丹參、田七按照3∶1∶2∶1 比例打粉而成。方中黃芪甘溫補(bǔ)全身之氣，最擅益氣升陽(yáng)，尤補(bǔ)心肺之氣，使氣旺則血行，陽(yáng)盛而瘀散、水行，用為君藥；三七散瘀、活血、定痛，兼能補(bǔ)虛，丹參則在活血祛瘀的同時(shí)兼能涼血止痛，其略苦微寒的特性使其沒(méi)有常規(guī)活血藥溫燥易耗傷氣血之弊，故全方寒溫相制、性味平和，即便長(zhǎng)期服用也無(wú)氣血耗傷之慮，兩者共為臣藥；佐以西洋參補(bǔ)氣養(yǎng)陰、清熱生津，進(jìn)一步佐治活血諸藥耗氣傷陰之弊。四藥配伍，共奏益氣活血利水、祛瘀通脈止痛之功。而現(xiàn)代藥理研究［17-20］表明，黃芪與丹參有效成分可調(diào)節(jié)與MMPs 表達(dá)相關(guān)的心肌Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維沉積，維持心肌細(xì)胞的正常形態(tài)和排列，抑制急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后大鼠心肌纖維化和心室重構(gòu)，改善大鼠心功能。而三七也被證實(shí)能拮抗心室重構(gòu)以治療心衰，如其主要有效成分三七總皂苷，能夠抑制AMI后左室重構(gòu)大鼠TNF-α與MMP-2 的分泌與釋放，既能改善左室的收縮和舒張，又能降低外周血管阻力，進(jìn)而改善AMI 后左室重構(gòu)大鼠的心力衰竭［21］。另外，西洋參的有效成分西洋參莖稈葉總皂苷也被大量研究證實(shí)［22］，其具有明確抗心肌缺血和心肌梗死、抗心律失常、保護(hù)受損心肌、降壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化和穩(wěn)定斑塊作用。

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上應(yīng)用丹芪心脈散治療冠心病慢性心力衰竭患者，可顯著提高臨床療效，緩解患者臨床癥狀，提高患者運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量，改善患者心功能，可能與丹芪心脈散可以調(diào)節(jié)MMP-1/TIMP-1 平衡，進(jìn)而拮抗心室重構(gòu)有關(guān)。但本研究的樣本數(shù)量太少，觀察時(shí)間較短，其療效的可靠性需更大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)。