基于陽虛理論論治失眠的臨床療效Meta 分析?

梁新梅，龔勝男，黎軍宏，吳金桂，陳 煒△，茍 堯

1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

失眠是臨床常見病和多發(fā)病，以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)間、深度不足，以睡困難，或寐而不酣，時(shí)寐時(shí)醒，或醒后不能入睡，甚至徹夜不寐為臨床癥狀［1］。根據(jù)《2015年中國睡眠質(zhì)量白皮書》調(diào)查顯示，有52% 的國民經(jīng)歷過失眠，在92%的睡眠障礙人群中，失眠占29%。失眠屬于中醫(yī)“不寐”范疇，歷代醫(yī)家將失眠的病機(jī)歸納為陰虛陽盛，陰陽失交，對(duì)于陽虛導(dǎo)致的失眠卻鮮為人重視，并且存在一定的爭議，直到現(xiàn)代，醫(yī)學(xué)界對(duì)陽虛失眠尚無統(tǒng)一規(guī)范的證型。但古今醫(yī)家對(duì)陽虛失眠的探索有著豐富的理論研究和臨證經(jīng)驗(yàn)。戴原禮在《證治要訣·虛損門》中云：“年高人陽衰而不寐。”葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出：“凡衛(wèi)氣入陰則靜，靜則寐，正以陽有所歸，故神安而寐”，且其在《醫(yī)效秘傳·不得眠》中也指出：“心藏神，大汗后則陽氣虛，故不眠。”均指出陽虛可導(dǎo)致失眠。在一項(xiàng)對(duì)1200 名亞健康失眠患者體質(zhì)的調(diào)查［2］中發(fā)現(xiàn)，陽虛質(zhì)占32.6%，僅次于氣虛質(zhì)（38.9%），居第二位。目前治療失眠主要以苯二氮卓類和非苯二氮卓類西藥為主，但均有不同程度的不良反應(yīng)。臨床上運(yùn)用中藥從陽虛論治失眠有不少隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled clinical trials，RCTs）的研究，但缺乏相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，本次Meta 分析對(duì)中藥從陽虛論治失眠RCTs 進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在為中醫(yī)藥治療陽虛失眠的臨床療效和安全性提供相關(guān)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，并進(jìn)一步推廣中醫(yī)藥治療失眠的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（China national knowledge infrastructure，CNKI）、萬方（Wanfang Data）、維普（VIP Data）、PubMed、Embase 五個(gè)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均從建庫至2018 年9 月，中文檢索詞為“失眠”“失眠癥”“不寐”“不眠”“不臥”“不得眠”“不得臥”“目不瞑”“陽虛”“陽虛型”“陽氣虛”“虛寒”“溫陽”“溫陽法”“溫潛”“溫通”“溫補(bǔ)”“溫補(bǔ)腎陽”“益氣溫陽”“溫陽安神”“溫振陽氣”“溫腎潛陽”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等，英文檢索詞為“insomnia”“traditional Chinese medicine”“Yang deficiency syndrome”，英文檢索詞均找出相關(guān)近義詞、同義詞，中英文采取主題詞聯(lián)合自由詞進(jìn)行多次預(yù)檢索后確定檢索策略。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)1）研究類型：RCTs，無論是否實(shí)施盲法、分配隱藏、報(bào)告退出和失訪現(xiàn)象，文種限定為中英文；2）研究對(duì)象：符合國內(nèi)外公認(rèn)的失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)；陽虛證候標(biāo)準(zhǔn)參照國內(nèi)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，如《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》等；患者年齡、性別、病情輕重、療程等不限，組間基線資料具有良好一致性；3）干預(yù)及對(duì)照措施：觀察組為從陽虛論治中藥方劑，對(duì)照組為單純西藥治療；4）結(jié)局指標(biāo)：臨床有療效率、相關(guān)睡眠質(zhì)量評(píng)估量表、中醫(yī)證候評(píng)分及不良反應(yīng)等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1）干預(yù)措施為口服中藥以外的治療方法（如聯(lián)合西藥、針灸等外治），對(duì)照措施為安慰劑或不單純?yōu)槲魉幹委熣撸?）中醫(yī)證候明顯兼夾其他證型、失眠伴有其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；3）綜述、驗(yàn)案、理論研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床研究。

1.4 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，提取文獻(xiàn)資料，包括一般資料、干預(yù)和對(duì)照措施、觀察療程，結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果資料等，當(dāng)存在意見分歧時(shí)，由第三者參與討論并進(jìn)行評(píng)判。

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括是否采取隨機(jī)分配方法、是否進(jìn)行分配隱藏、是否采用盲法、數(shù)據(jù)是否完整、有無選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚等7個(gè)評(píng)價(jià)條目。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析，對(duì)于二分類資料用比值比（odds ratio，OR）評(píng)價(jià)，連續(xù)性變量用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）合并統(tǒng)計(jì)量，兩者均以95% 可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）表示，并對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≤0.1 或I2＞50%，則表示存在異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，采用亞組分析或敏感性分析，若無法解釋異質(zhì)性來源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model，RE），若異質(zhì)性較為明顯或數(shù)據(jù)不足以合并，則放棄meta 分析，采取定性描述。若P＞0.01，I2＜50%，則表示多個(gè)研究具有同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model，F(xiàn)E）。按α=0.05 水平繪制森林圖。為檢驗(yàn)結(jié)論是否穩(wěn)定可靠，可采取隨機(jī)效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型方法或進(jìn)行敏感性分析。如納入研究在10個(gè)以上則根據(jù)漏斗圖是否對(duì)稱，分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略方案對(duì)5 個(gè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索出611 篇文獻(xiàn)，通過參考文獻(xiàn)等檢索獲得2 篇，共613 篇。通過導(dǎo)入Endnote X7軟件管理進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，通過剔除重復(fù)及閱讀摘要后排除文獻(xiàn)591 篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)最終納入11項(xiàng)研究［3-13］，共936 例患者，其中觀察組472 例，對(duì)照組464例。文獻(xiàn)篩選流程，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 文獻(xiàn)特征納入的研究中均提及基線資料相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組干預(yù)措施均為從陽虛論治的中藥方劑，對(duì)照組為單純西藥治療，如艾司唑侖、安定片、阿普唑侖、右佐匹克隆等。結(jié)局指標(biāo)：1）有效率（11 篇研究均有報(bào)道，其中8篇［3-5，7-9，12-13］參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》，1 篇［11］參照楊菊賢編《睡眠診斷的障礙和治療》，1 篇［6］利用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分（pittsburgh sleep quality index score，PSQI）減分率評(píng)估，1 篇［10］“選用國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的睡眠效率值”制定）；2）PSQI 量表；2）中醫(yī)證候積分；4）不良反應(yīng)。文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的11 篇文獻(xiàn)均未提及盲法及分配方案隱藏的實(shí)施情況，有7 篇研究［3-4，6，9-10，12-13］采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分 配，有4篇［5，7-8，11］報(bào)道隨機(jī)分配但未描述具體隨機(jī)方法，所有研究均無不完整數(shù)據(jù)，并且納入的11 項(xiàng)研究均不清楚是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果，均不清楚是否存在其他偏倚。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，見圖2。

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效Meta 分析11 項(xiàng)研究均報(bào)道了從陽虛論治失眠的臨床療效，各研究結(jié)果之間具有同質(zhì)性（P=0.11，I2=36%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示觀察組相對(duì)于對(duì)照組臨床療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.63，95%CI（1.08，2.46），P=0.02］。見圖3。為評(píng)價(jià)臨床特點(diǎn)是否對(duì)臨床療效有影響，將服中藥療程作為亞組進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示當(dāng)療程為14 天時(shí)，觀察組相對(duì)于對(duì)照組療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異（P＜0.05）。而療程為28天和30天時(shí)，兩組療效相當(dāng)（P＞0.05）。見圖4。

圖3 兩組臨床療效的Meta分析森林圖

圖4 中藥療程亞組臨床療效的Mate分析森林圖

2.4.2 睡眠質(zhì)量Meta分析有7個(gè)研究［3-4，6-7，10，12-13］報(bào)道了中藥從陽虛論治失眠的睡眠質(zhì)量，均采用了PSQI 量表進(jìn)行評(píng)估，總體上PSQI 評(píng)分觀察組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000 2）；異質(zhì)性分析顯示P=0.004，I2=68%，顯示各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性顯著，分析其異質(zhì)性來源，考慮到所入研究的療程存在較大差異，采用短療程（＜30 天）和長療程（≥30 天）分為亞組進(jìn)行分析。結(jié)果顯示短療程亞組（P=0.001，I2=78%），仍存在較大異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量（WMD=-1.49，95%CI（-2.36，-0.63），P=0.0007），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而長療程亞組異質(zhì)性顯著降低（P=0.72，I2=0%），合并統(tǒng)計(jì)量結(jié)果為（WMD=-0.71，95%CI（-1.53，0.11），P=0.09），顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果中藥從陽虛論治失眠相對(duì)于西藥治療在PSQI 評(píng)分方面在短療程上效果更好，而在長療程上兩組療效相當(dāng)。亞組分析后發(fā)現(xiàn)仍存在異質(zhì)性，精讀全文后發(fā)現(xiàn)所納入研究基線情況相似，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。見圖5。

圖5 兩組PSQI評(píng)分的Meta分析森林圖

2.4.3 中醫(yī)證候Meta 分析有5 個(gè)研究［3-4，7，12-13］對(duì)陽虛論治失眠進(jìn)行了中醫(yī)證候評(píng)分，Meta 分析結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性（P=0.000 8，I2=79%），分析其異質(zhì)性來源，讀全文后發(fā)現(xiàn)賈波［12］在中醫(yī)證候評(píng)分方法方面較為簡單，考慮其可能為異質(zhì)性來源，將該研究從中剔除后異質(zhì)性顯著降低（P=0.92，I2=0%），應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-4.21，95%CI（-5.05，-3.37），P＜0.00001），表明在改善中醫(yī)證候方面觀察組優(yōu)于對(duì)照組。見圖6。

圖6 兩組中醫(yī)證候評(píng)分的Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)Meta分析11個(gè)研究中，4個(gè)研究［4，6-7，10］報(bào)道兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)。1項(xiàng)研究［8］未報(bào)道相關(guān)不良反應(yīng)事件。6項(xiàng)研究［3，5，9，11-13］反應(yīng)了兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。其發(fā)生的不良反應(yīng)發(fā)生率較高為頭昏、頭暈及乏力，其次為嗜睡、多汗、口干（以上多見于對(duì)照組）。偶見心悸、咽痛、口麻及腹瀉（多見于治療組）。其中不良反應(yīng)觀察組共有8 例，對(duì)照組共有52 例。兩組不良反應(yīng)癥狀均較輕，予觀察或停藥后消失。可見中藥治療相對(duì)于西藥其不良反應(yīng)少，具有安全性更高的特點(diǎn)。

2.5 偏倚分析分別以納入文獻(xiàn)的臨床總有效率OR 值為橫坐標(biāo)，SE（log［OR］）為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示兩側(cè)不完全對(duì)稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚。見圖7。

圖7 臨床療效的漏斗圖分析

2.6 敏感性分析本研究采取逐項(xiàng)剔除每個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，并重新合并效應(yīng)值，結(jié)果與未剔除前比較，顯示有7 個(gè)研究［3，5-6，8-9，12-13］分別剔除后，各研究間輕度提高了異質(zhì)性（P≤0.1），有4個(gè)研究［7-8，11-12］剔除后各研究間合并效應(yīng)量后兩組臨床有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。敏感性分析結(jié)果顯示各個(gè)研究對(duì)總體研究結(jié)果敏感性較高，表明得出的結(jié)論缺乏相對(duì)穩(wěn)定、可靠性。

3 討論

3.1 研究結(jié)果納入的11 項(xiàng)研究皆從陽虛論治失眠的單純中藥治療，經(jīng)過Meta 分析結(jié)果顯示，單純中藥治療陽虛型失眠療效優(yōu)于西藥治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02）。在亞組分析中顯示療程為14天時(shí)療效優(yōu)于西藥，療程大于28天時(shí)其療效與西藥相當(dāng)。在PSQI評(píng)分方面顯示短療程（＜30天），觀察組與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0007），而長療程則兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.09）。在分亞組過程中發(fā)現(xiàn)存在異質(zhì)性，考慮其基線資料具有相似性，可能與各個(gè)研究的干預(yù)措施、對(duì)照選擇的不同有關(guān)。另外在中醫(yī)證候評(píng)分方面觀察組與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

3.2 研究局限性通過此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析發(fā)現(xiàn)，中藥從陽虛論治失眠臨床研究尚存在許多不足之處：1）從方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)方面可看出，11項(xiàng)納入研究方法學(xué)質(zhì)量總體較差，僅有7 個(gè)研究提及具體隨機(jī)分配方法，所有研究均未報(bào)道是否對(duì)研究者、患者及結(jié)果測量者進(jìn)行盲法分組和入組分配隱藏方案，可能會(huì)造成實(shí)施偏倚、測量偏倚和選擇性偏倚等。均未提及是否存在失訪和退出，均未提及是否進(jìn)行意向性分析，這些都有可能影響結(jié)果的真實(shí)性。2）在進(jìn)行敏感性分析中，結(jié)果顯示有多項(xiàng)研究敏感性高，提示結(jié)論的的穩(wěn)定性和可靠性較差，這與總體研究的方法學(xué)質(zhì)量低下、樣本量較小、療效指標(biāo)、測量方法不一致、干預(yù)和對(duì)照措施不同等相關(guān)，也可能是造成異質(zhì)性來源的原因。3）漏斗圖分析中顯示兩側(cè)不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)灰色文獻(xiàn)的檢索，并期待更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究的開展，以盡量減少發(fā)表偏倚對(duì)研究的影響。

3.3 研究意義失眠是一種主觀體驗(yàn)，偶發(fā)性失眠或短期失眠患者可通過積極尋找并解決誘發(fā)因素來治愈［14］。反復(fù)失眠患者因各種因素尤其是心理因素而致慢性失眠，臨床中助眠藥物種類繁多，但極少能治愈，且易形成不同程度的依賴性和日間功能損害。中醫(yī)藥遵循“整體觀念”“辨證論治”原則治療失眠。歷代醫(yī)學(xué)家治療失眠多從陰虛陽盛著手，后代醫(yī)家談及失眠大多都有陰虛熱盛的慣性思維。《黃帝內(nèi)經(jīng)》［15］中提到“陽氣者，煩勞者張”，說明煩勞過度易損耗陽氣，社會(huì)生活節(jié)奏快，競爭壓力大，超負(fù)荷工作、熬夜等都會(huì)導(dǎo)致陽氣耗損，虛陽上浮不能潛藏，貪涼飲冷、衣著暴露、濫用抗生素皆會(huì)導(dǎo)致寒盛傷陽，故而陽虛體質(zhì)的患者也較為多見。后扶陽學(xué)派逐步發(fā)展成熟，越來越多的人重視到陽氣對(duì)人身立命的重要性。鄭欽安在《醫(yī)法圓通》［15］中指出：“不臥一證，因內(nèi)傷而致者，由素秉陽氣虛，因腎陽衰而不能啟真水上升以交于心……”現(xiàn)代生活和工作模式與睡眠質(zhì)量息息相關(guān)，故而中藥從陽虛立論治療失眠具有現(xiàn)實(shí)意義。祝家梁［16］認(rèn)為四逆湯合鎮(zhèn)潛、填精之品能達(dá)到溫腎陽而啟腎水的作用，因此能夠治療陽虛失眠。從所納入的文獻(xiàn)中可看出，桂枝甘草龍骨牡蠣湯對(duì)治療陽虛失眠效果較好，其立法選方可從“內(nèi)陽外陰”本體結(jié)構(gòu)［17］理論解釋，桂枝有引陽出陰，宣通上焦陽氣，祛除陰邪之效，合甘草辛甘化陽，甘草尚有補(bǔ)土伏火之效，龍骨、牡蠣秘精斂神，收斂浮陽。諸藥合用可交通內(nèi)外，使患者陽氣溫充，浮陽能斂，使得人體處于陰平陽秘狀態(tài)，疾病自愈。此次檢索過程中，從陽虛論治失眠的文獻(xiàn)的確不少，但多數(shù)為個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，借鑒意義不大。今后當(dāng)多開展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，使中藥治療陽虛失眠更具有說服力。

中藥治療陽虛失眠已積累了較為深厚的理論基礎(chǔ)，它從辨證論治出發(fā)，制定個(gè)體化的治療方案，臨床療效好，為越來越多的人所接受，有臨床推廣價(jià)值。鑒于本次Meta 分析納入研究數(shù)量少，且方法學(xué)質(zhì)量較低，多為樣本量少的小RCTs 研究，使臨床研究結(jié)果可重復(fù)性差，缺乏一定的說服力。故將來的研究中尚需考慮以下幾點(diǎn)：首先，選取樣本量時(shí)，需事先進(jìn)行估算，盡可能做到科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)剡x取樣本量；其次，盡可能采取完全隨機(jī)化方法，描述清楚具體隨機(jī)化方案，并且盡可能實(shí)施分配隱藏，以減少選擇性偏倚；第三，根據(jù)實(shí)際情況采用盲法，以減少實(shí)施偏倚；第四，對(duì)于退出和失訪患者，使用意向性分析（intention analysis，ITT），詳細(xì)記錄相關(guān)情況，使研究結(jié)果更加真實(shí)可靠；最后，對(duì)于主觀性較強(qiáng)的量表評(píng)分，盡量統(tǒng)一規(guī)范化，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)的測量采用國際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，減少主觀因素對(duì)結(jié)果的影響。