有氧運動對原發性失眠病人睡眠質量、睡眠結構及炎癥因子的影響

趙春玲，歐陽松云，陳蘭蘭，蘇 皎，李安玲

鄭州大學第一附屬醫院，河南 450052

原發性失眠（primary insomnia，PI）是指睡眠的發生與維持出現障礙，患病率為2%～5%[1]，臨床表現為夜間入睡困難、睡后易醒、醒后難以入睡、伴有日間萎靡疲憊、認知功能障礙、注意力分散、記憶力減退，甚或引發焦慮、抑郁、狂躁等心理疾病，病人身心痛苦，生活質量下降。目前西醫多采取鎮靜催眠類藥物對癥處理，非但難以治愈失眠，長期用藥還存在睡眠結構紊亂、認知損害、藥物依賴、藥物濫用、驟然停藥失眠加重等不良反應。因此，尋找安全、有效的干預方案已成為睡眠醫學關注的重點。研究證實，有氧運動可促進睡眠[2-3]，但其作用機制的報道卻較少。本研究擬在藥物治療的基礎上進行有氧運動干預，觀察其對原發性失眠病人睡眠質量和睡眠結構的影響，探討可能的作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 招募2019 年1 月—2020 年8 月鄭州大學第一附屬醫院呼吸睡眠科門診收治的原發性失眠病人100 例，符合《中國成人失眠診斷與治療指南》相關診斷標準[4]。納入標準：①18～60 歲；②3 個月內無規律性運動；③匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）≥8 分；④同意接受運動訓練，填寫知情同意書。排除標準：①高血壓、冠心病、肺心病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘；②殘疾、急性外傷、重癥肌無力等運動系統功能障礙；③與呼吸相關的睡眠障礙、精神疾病、認知障礙、抑郁癥、有酒精或藥物依賴史；④近2 周內服用鎮靜催眠類藥物。剔除標準：①運動不耐受，被試中如有不適或出現急性合并癥需要中止干預；②依從性差，違背原干預方案；③失訪，中途自愿退出。采用隨機數字表法將病人分為研究組和對照組各50 例。

1.2 方法

1.2.1 干預方法 對照組給予唑吡坦治療，第1 天、第2 天劑量5 mg/d，第3 天10 mg/d，睡前30 min 口服。研究組給予唑吡坦＋有氧運動干預，唑吡坦用法同對照組，有氧運動處方：①熱身活動5～10 min，指導病人原地關節、韌帶、肌肉拉伸活動，包括站姿下肢抬舉、蹲起，上肢彎舉伸展等；②有氧運動30 min，運動形式為慢跑或健步走，病人佩戴心率監測器，控制心率在靶心率[靶心率＝（220—年齡）×（60%～80%）]范圍，以保證運動強度控制及安全性；③放松運動5～10 min，步行放松身心至正常狀態，每天1 次。運動前告知病人實施運動的意義、方法、步驟及注意事項等，鼓勵病人主動參與，若運動中病人出現頭暈、心悸、氣促等不適，即刻停止。兩組均干預8 周。

1.2.2 觀察指標 ①臨床療效：PSQI 由19 個自評條目和5 個他評條目構成，共包括主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、夜間睡眠障礙、催眠藥物應用和日間功能障礙7 個因子，每個因子按0～3 分計分，各因子得分之和為PSQI 總分，總分值0～21 分，得分越高，睡眠質量越差。該量表具有較高的信度和效度，Cronbach's α 系數為0.845，重測信度系數為0.994[5]，適用于評價我國人群最近1 個月的睡眠情況。本研究臨床療效分級采用尼莫地平法算得的睡眠質量改善指數（sleep quality improvement index，SQII）進行評定，SQII＝（干預前PSQI 總分—干預后PSQI 總分）/干預前PSQI 總分×100%。SQII≥75% 為痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，＜25%為無效。②多導睡眠圖監測（polysomnography，PSG）：受試者處于遮光、安靜、舒適屏蔽的單人臥室內，22：00 至次日。06：00 進行監測，連續2 夜，第1 夜讓受試者適應環境以免除首夜效應，第2 夜測試的數據用于分析，測評參數包括總睡眠時間（total sleep time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）、睡眠潛伏期（sleep onset latency，SOL）、覺醒次數（awakening times，AT）、入睡后覺醒時間（wake after sleep onset，WASO）、非快動眼睡眠期（non-rapid eye movement sleep，NREM）（又分為NREMⅠ～Ⅳ期）、快動眼睡眠期（rapid eye movement sleep，REM）。③炎癥因子：晨起空腹采集肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附法（enzyme linked immune sorbent assay，ELISA）檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）及白細胞介素-6（IL-6），按試劑盒說明書操作。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS 20.0 進行數據統計分析，近似正態分布定量資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，非正態分布定量資料采用Mann-Whitney 非參數檢驗，定性資料采用Pearsonχ2檢驗，臨床療效分級采用有序回歸（ordinal regression）分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 依據剔除標準，研究組脫失7 例（運動依從性差3 例，失訪2 例，自愿退出1 例，運動不耐受1 例），對照組脫失5 例（失訪3 例，自愿退出2 例）。兩組最終入組病人基線資料比較見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組SQII 及臨床療效比較 研究組和對照組SQII 分別是（57.91±9.51）%和（48.24±7.69）%，兩組比較差異有統計學意義（t＝5.927，P＜0.001）。臨床療效分級的平行性檢驗，χ2＝0.704，P＝0.703，資料滿足平行性，適合做有序回歸分析。研究組傾向于痊愈1 個等級的可能性是對照組的2.257 倍(e0.814)，95%CI[1.015，5.013]，P＝0.046。見表2、表3。

表2 兩組臨床療效單位：例（%）

表3 臨床療效分級有序回歸的參數估計

2.3 兩組PSG 比較（見表4）

表 4 干預前與干預8 周時兩組PSG 結果比較

2.4 兩組血清炎癥因子比較（見表5）

表5 兩組血清炎癥因子比較單位：pg/mL

3 討論

睡眠是調節和維持機體健康的重要生理過程，正常成年人睡眠是由NREM 睡眠與REM 睡眠兩個時相構成，其中NREMⅠ期為入睡期，處于瞌睡或朦朧狀態，Ⅱ期為淺睡眠期，Ⅲ期為熟睡期，Ⅳ期為深睡期，Ⅲ、Ⅳ期合稱慢波睡眠（slow wave sleep，SWS），表明機體正處于沉睡狀態，在經歷60～90 min 的NREM 睡眠后，進入REM 睡眠，一夜中大約有4 個或5 個睡眠循環周期。在SWS 狀態下，大腦皮層細胞充分休息，對消除疲勞、精力恢復、促進代謝、增強免疫等有積極作用[6]。睡眠進程、睡眠結構及睡眠維持等決定了病人的睡眠質量，原發性失眠病人的睡眠結構紊亂，主要表現為SOL 延長，頻繁覺醒，NREM Ⅰ期占比多，NREMⅢ、Ⅳ期及REM 期占比少[7]。

1989 年美國匹茲堡醫學中心編制的PSQI 主要是對病人的主觀睡眠質量測評，臨床療效對比顯示，研究組傾向于痊愈1 個等級的可能性是對照組的2.257 倍，SQII 分別是（57.91±9.51）%和（48.24±7.69）%，差異有統計學意義（P＜0.05），說明在藥物治療的基礎上進行有氧運動干預能夠進一步改善睡眠質量，病人主觀睡眠體驗良好，有氧運動改善其他睡眠障礙合并癥病人的有效性在相關研究中也得到了佐證[8-10]。PSG 是睡眠醫學研究中不可或缺的監測手段，被認為是客觀評價睡眠質量的金標準[11]。本研究結果組內比較顯示：干預后研究組TST、SE、NREM Ⅲ期和Ⅳ期和REM 期高于基線水平，SOL、AT、WASO 和NREMⅠ期低于基線水平，提示有氧運動聯合藥物的干預方式可改善病人的睡眠結構，重建睡眠—覺醒節律；對照組TST 與SE 高于基線水平，SOL、AT、WASO 低于基線水平，提示單純藥物治療對病人睡眠結構的改善也有一定作用，但其NREM Ⅲ、Ⅳ期卻呈現降低現象，這與研究組的NREM Ⅲ、Ⅳ期增高現象形成鮮明對比。分析原因可能是長期單純依賴藥物催眠改變了病人的睡眠結構，雖然總睡眠時間延長，但睡得不夠深、不夠沉[12]。組間比較顯示，干預后研究組SOL 明顯低于對照組，說明有氧運動加快了病人的睡眠進程，AT 和WASO 低于對照組，TST 和SE 高于對照組，提示有氧運動聯合藥物干預病人的睡眠維持時間更長，進而睡眠效率提高。NREM Ⅲ、Ⅳ期明顯高于對照組，表明聯合干預改變了病人的睡眠結構，使睡眠變得更深更沉。

運動、炎癥因子、睡眠三者密切相關，有氧運動可改善許多促炎性因子，而炎癥因子不僅參與免疫應答和炎癥反應，還是神經-內分泌-免疫網絡聯絡的樞紐因子，參與睡眠—覺醒節律調控。短期的睡眠缺失由于機體啟動應激反應，使免疫系統激活，誘發慢性炎性反應，炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6 等適量增高，并特異性地作用于NREM 睡眠，增加SWS[13]。長期睡眠缺失可使血液炎癥標志物TNF-α、IL-1β 及IL-6 水平顯著增加[14-15]，過高的炎癥因子非但不會促進睡眠，反而會誘導中樞神經系統產生神經毒性物質而加重失眠[16]。因此，改變機體炎癥因子水平對睡眠有重要調控作用[17]。研究結果顯示，研究組干預后TNF-α、IL-1β 和IL-6 水平低于對照組，由此推測，有氧運動促進睡眠的機制可能是通過對睡眠丟失后炎性因子的不平衡進行調整，從而起到改變睡眠結構、重建穩定的睡眠—覺醒節律的作用。

4 小結

聯合有氧運動治療原發性失眠可以強化藥物治療的效果，其可能機制與運動調節機體的免疫功能，改善血漿TNF-α、IL-1β 和IL-6 等炎癥因子水平有關，這為運動調控睡眠—覺醒的機制研究提供了新的思路。有氧運動實施簡單、病人可自己獨立完成。但本研究尚存在以下不足：①入選樣本數較少，結論的證據力不強；②僅對基線期和干預8 周時病人的睡眠質量和睡眠電生理進行了評估，未對干預結束后進行動態隨訪，療效的維持情況以及有氧運動是否具有累加效應尚不得而知。未來研究應擴大樣本量，動態追蹤隨訪，多維度、全面地評估臨床療效和作用機制，優化原發性失眠病人的干預方案。