通瘀化熱方對(duì)子宮內(nèi)膜息肉炎癥因子的影響

湯娟 徐珊珊（通信作者） 余建

410100 湖南省長沙市中醫(yī)醫(yī)院（長沙市第八醫(yī)院），湖南長沙

子宮內(nèi)膜息肉（EP）是由含厚壁化血管的間質(zhì)及內(nèi)膜腺體所構(gòu)成的突向?qū)m腔的良性腫物，發(fā)病率7.8%～34.9%，惡變率0.5%～4.8%[1]。EP 可引起月經(jīng)異常、反復(fù)流產(chǎn)、不孕等，影響女性生育和身心健康，降低生活質(zhì)量。EP 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，確切機(jī)制尚不明確。目前已知主要發(fā)病機(jī)制為雌激素過度蓄積、內(nèi)膜局部雌/孕激素受體分布不均衡[2]、炎癥刺激、細(xì)胞增殖/凋亡失衡、激素替代或他莫昔芬藥物作用等。治療EP的主要方法為宮腔鏡下EP切除術(shù)，但是這種手術(shù)雖然能夠有效清除息肉，并無法對(duì)息肉的形成內(nèi)環(huán)境進(jìn)行改變，患者在手術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高。因其發(fā)病機(jī)制尚未明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)預(yù)防EP 復(fù)發(fā)的主要方法為放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)、應(yīng)用避孕藥等，對(duì)抗EP 患者高雌激素狀態(tài)，轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，從而抑制息肉生長。但長期服藥不僅有不良反應(yīng)，且患者難以堅(jiān)持，依從性欠佳。而中藥的有效性和安全性較高，從中藥中尋找控制EP 復(fù)發(fā)的藥物，成為今后的一個(gè)發(fā)展方向。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，通瘀化熱方可降低EP炎癥因子環(huán)氧合酶-2（COX-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、核轉(zhuǎn)錄因子-KB（NF-KB）表達(dá)水平及復(fù)發(fā)率，從而提高臨床療效。

資料與方法

2019年2月-2019年12月收治EP 患者60 例，隨機(jī)分為兩組，各30例。觀察組平均年齡（32.53±4.06）歲；平均體重指數(shù)（21.52±1.83）kg/m2；未生育16 例（53%），生育14 例（47%）。對(duì)照組平均年齡（31.86±3.97）歲；平均體重指數(shù)（20.86±0.97）kg/m2；未生育17例（57%），生育13 例（43%）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《婦科內(nèi)鏡學(xué)》、《婦產(chǎn)科病理學(xué)》等實(shí)施診斷。①臨床表現(xiàn)：經(jīng)期時(shí)間延長、月經(jīng)量明顯增多，月經(jīng)周期不規(guī)則，在經(jīng)期前與后有出血癥狀，或者存在不孕癥狀；②陰道超聲檢查可見子宮內(nèi)部出現(xiàn)不均勻的回聲或者混合性的高回聲；③宮腔鏡檢查可見其子宮內(nèi)膜的表面有墜物向外突出，墜物的外表為圓形或者圓錐形，表面存在血管且光滑，可為多發(fā)性也可為單發(fā)性；④病理：病理檢查能夠看到表面的顏色是灰紅，其頂端一般存在出血癥狀或者糜爛癥狀，鏡檢能夠見到表面有低柱狀或者立方形的上皮，其間質(zhì)存在水腫癥狀，有多個(gè)或者少數(shù)的腺體，毛細(xì)血管明顯增生。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中醫(yī)婦科學(xué)》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》等有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷。主癥主要是月經(jīng)量很多，大多數(shù)時(shí)候不得干凈，或者驟然暴下或淋漓不絕，存在暗黑色的血塊，或者存在小腹刺痛；次癥主要是月經(jīng)期間明顯腹痛，月經(jīng)之前與之后都有出血；口干且不欲飲，舌脈舌質(zhì)為紫暗，或者舌頭存在瘀斑、瘀點(diǎn)，脈表現(xiàn)為細(xì)澀或者弦澀。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《婦科內(nèi)鏡學(xué)》中EP 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且息肉大小≤1 cm；②年齡25～45 歲；③已婚未絕經(jīng)女性；④所有患者均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮黏膜下肌瘤、生殖器官腫瘤、生殖系統(tǒng)發(fā)育畸形；②合并感染、血液系統(tǒng)及肝腎重要臟器疾病；③合并其他內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺疾病、糖尿病等；④溝通具有障礙或不能隨訪；⑤病歷資料不完整的病歷。方法：兩組均于月經(jīng)周期第16～25 天口服地屈孕酮片10 mg，2 次/d，連續(xù)10 d；觀察組同時(shí)加服“化熱”方：黃芩10 g，黃柏10 g，生地黃30 g，菟絲子15 g，炒白術(shù)10 g，枸杞10 g，桑寄生15 g，巴戟天10 g，砂仁10 g，山藥10 g，白芍10 g，陳皮10 g，甘草12 g，川續(xù)斷10 g，杜仲10 g，至月經(jīng)來潮；經(jīng)期始服“通瘀”方，即生化湯：全當(dāng)歸20 g，炙甘草6 g，炮姜6 g，桃仁9 g，川芎9 g，經(jīng)凈即止，經(jīng)期總服天數(shù)≤7 d。中藥均采用華潤三九配方顆粒，服用方法：開水泡服，1 劑/d，分2 次溫服。療程3個(gè)月，隨訪6個(gè)月。

觀察指標(biāo)：治療3個(gè)月后，兩組均于月經(jīng)周期第3～5天，8:00-10:00空腹抽靜脈血，用ELISA檢測法測定TGF-β1、NF-KB、TNF-α、COX-2 水平。隨訪6個(gè)月后EP復(fù)發(fā)率。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 軟件分析；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組患者炎癥因子水平比較：觀察組治療3個(gè)月后COX-2、TNF-α、TGF-β1、NF-KB 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者炎癥因子水平比較（±s）

表1 兩組患者炎癥因子水平比較（±s）

組別 n COX-2（ng/mL） TNF-α（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 2.86±0.73 1.16±0.45 165.89±40.12 82.56±12.51對(duì)照組 30 2.91±0.84 2.04±0.25 162.75±41.03 105.27±23.68 P＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01組別 n NF-KB（pg/mL） TGF-β1（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 98.85±23.76 51.23±12.23 628.23±154.56 325.36±87.95對(duì)照組 30 95.88±25.13 66.51±13.19 614.86±138.49 487.53±121.08 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

兩組患者復(fù)發(fā)率比較：隨訪6個(gè)月后，觀察組復(fù)發(fā)率7%（2例），低于對(duì)照組復(fù)發(fā)率13%（4例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

討 論

EP 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且確切機(jī)制不明確。目前已知的主要發(fā)病機(jī)制為性激素失衡及炎癥刺激，而炎癥刺激具體表現(xiàn)為以炎癥網(wǎng)絡(luò)因子TNF-a、COX-2、NF-KB、TGF-β1介導(dǎo)的炎性反應(yīng)[4]。TNF-α、COX-2 是炎癥網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中重要因子。TNF-α促進(jìn)機(jī)體免疫反應(yīng)，炎性因子表達(dá)增強(qiáng)。COX-2 是誘導(dǎo)性表達(dá)基因，可被白介素-1（IL-1）、TNF-a 等誘導(dǎo)，參與炎性反應(yīng)，使細(xì)胞增值分化，血管形成。NF-KB參與多種炎癥介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄和調(diào)控，在炎癥、增殖、腫瘤等發(fā)生中發(fā)揮著中心調(diào)控作用，對(duì)炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生復(fù)雜的影響。EP 的發(fā)生涉及眾多細(xì)胞因子和生長因子的參與，并與子宮內(nèi)膜的反應(yīng)性增生及血管生成有關(guān)。TGF-β1是一種生長因子，是新生血管所必需的，它誘導(dǎo)形成結(jié)構(gòu)、功能均異常的新生血管，血漿外滲增多，組織水腫，細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，逐漸形成息肉。當(dāng)機(jī)體受到多種刺激因子（如TNF-α、COX-2等）作用下均可激活NF-KB 的表達(dá)[5]，激活的NF-KB又參與炎性細(xì)胞因子的不斷釋放，如COX-2、TNF-α等，不斷增多的COX-2、TNF-α反復(fù)激活NF-KB 介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路，出現(xiàn)炎癥因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，刺激細(xì)胞生長、抑制細(xì)胞凋亡，使得新生血管形成；與此同時(shí)，這些刺激因子亦可致TGF-β1表達(dá)增加，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖分化，刺激間質(zhì)細(xì)胞增殖產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，誘導(dǎo)組織纖維化反應(yīng)和血管形成，最終促進(jìn)EP形成。

目前，EP 的藥物防治機(jī)制主要是針對(duì)性激素失衡，鮮有通過抑制炎癥信號(hào)通路，終止炎癥因子的瀑布樣反應(yīng)，最終達(dá)到治療并預(yù)防EP 復(fù)發(fā)的藥物研究。我國的中醫(yī)古籍中并沒有“子宮內(nèi)膜息肉”這個(gè)病名，根據(jù)疾病的體征與癥狀可把它歸屬為“崩漏”、“經(jīng)期延長”、“月經(jīng)過多”以及“不孕”等疾病范疇。中醫(yī)認(rèn)為，子宮內(nèi)膜息肉的致病機(jī)制主要是瘀血所致，治療的方向應(yīng)當(dāng)為進(jìn)行活血化瘀與消瘢散結(jié)。經(jīng)期“通瘀”方，即生化湯是治療EP 常用的經(jīng)典方。生化湯藥理表明[6]，其有改善子宮微循環(huán)、抗炎作用，抑制炎性滲出，抑制纖維組織增生、粘連，并且促進(jìn)其組織分化、轉(zhuǎn)化及吸收，以發(fā)揮生化湯“通瘀生新”治療EP 的獨(dú)特的臨床療效。經(jīng)前期“化熱”方重在固腎清熱，兼顧通瘀，藥理研究方中藥物均為含黃酮類化合物中藥，而黃酮類藥物具有抑菌抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用。謝玉霜等研究提示黃芩中黃芩素可降低NF-KB 信號(hào)通路活性，減輕TNF-α、IL-6 等炎癥因子的釋放[7]。程亮星等研究表明[8]，巴戟天寡糖可降低炎癥因子TNF-α、IL-1、白介素-8（IL-8）等的水平，具有抗炎作用。郭博慧等研究表明[9]，生地黃中地黃葉總苷具有免疫抑制調(diào)節(jié)，抑制炎性介質(zhì)，減輕間質(zhì)細(xì)胞增殖、浸潤及纖維化的作用。黃酮類化合物可通過抑制NF-KB 活化和IkB降解，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，還可以通過降低TGF-β的表達(dá)水平，抑制異常增殖細(xì)胞的生子，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[10]。

本研究結(jié)果顯示，采用中藥經(jīng)前化熱方、經(jīng)期通瘀方（生化湯），可抑制EP炎癥信號(hào)通路，使炎癥瀑布樣反應(yīng)得以終止，從而提高EP 臨床療效，預(yù)防復(fù)發(fā)，為EP防治提供了新的治療思路。