纖維蛋白原與前白蛋白比值、C-反應蛋白與前白蛋白比值與結腸癌預后的關系

劉博 付曉光(通信作者)

121000 錦州醫科大學附屬第三醫院，遼寧錦州

隨著社會發展，我國結腸癌發病率逐年攀升，且多數患者確診時已處于中晚期[1]。盡管目前治療技術的進步改善了結腸癌患者總體預后，但仍約有60%的患者發現時已有淋巴結或遠處轉移。結腸癌的治療決策主要依賴腫瘤TNM 分期和癌細胞分子標記物，而僅術后TNM分期無法準確預測患者預后。選擇合適的指標在術前充分評估患者進展，制定個體化治療方案，對提高患者生存期大有裨益。目前認為，炎癥機制在腫瘤的發展過程中具有重要作用，包括炎癥介質在內的多種生物標志物的升高是腫瘤預后不利因素[2]。術前纖維蛋白原與前白蛋白比值(FPR)、C 反應蛋白與前白蛋白比值(CRP/PA)能夠預測多種惡性腫瘤的預后，但FPR 與結腸癌預后相關性的研究較少，并且尚未發現關于CRP/PA與結腸癌預后關系的報道。本文旨在探討術前FPR、CRP/PA 在結腸癌預后中的作用，現報告如下。

資料與方法

選取2011年1月-2015年6月結腸癌手術患者199例。

納入標準：①資料齊全，隨訪可靠；②病理診斷原發性結腸癌，腫瘤位于升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸(腫瘤下緣距肛緣≥15 cm)，均行根治性手術；③術前未采取任何治療。

排除標準：①各種原因行急診手術；②術前1個月患有感染或慢性炎性疾病、免疫疾病；③合并其他影響PA水平的疾病。

收集指標：收集所有患者術前1周內空腹血液生化、凝血功能檢查結果及病理資料，記錄纖維蛋白原(Fib)、CRP、PA數值并計算FPR、CRP/PA比值。

隨訪：電話隨訪與門診隨訪相結合，確認生存及復查情況，包括實驗室檢查、胸腹CT、磁共振成像(MRI)、結腸鏡等結果。隨訪時間截至2020年6月30日，總生存期(OS)為從手術之日至任何原因死亡的時間。

統計學方法：數據采用SPSS 22.0 軟件分析；采用受試者工作特征曲線(ROC)確定FPR、CRP/PA最佳截斷值，計數資料用χ2檢驗比較，Kaplan-Meier 法進行生存分析；COX 模型進行單因素、多因素分析；P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

FPR、CRP/PA ROC 曲線分析：FPR 最佳截斷值為0.026，曲線下面積(AUC)為0.642，約登指數最大值為0.237，以截斷值將患者分為高FPR 組(＞0.026，n=50)和低FPR 組(≤0.026，n=149)。CRP/PA 最佳截斷值0.002，AUC 是0.694，約登指數最大值0.293，將患者分為高CRP/PA 組(＞0.002，n=129)和低CRP/PA組(≤0.002，n=70)。見圖1。

圖1 FPR、CRP/PA ROC曲線分析

FPR、CRP/PA 與臨床病理特征關系：分別比較低FPR 與高FPR、低CRP/PA 與高CRP/PA 兩組患者在性別、年齡、腫瘤位置、大體分型、組織分期、分化、腫瘤浸潤、淋巴結轉移、遠處轉移、臨床分期、手術方式、五年結局方面的差異，結果顯示，淋巴結轉移、五年結局與FPR 有關(P＜0.05)；低CRP/PA 組與高CRP/PA 組在腫瘤浸潤、淋巴結轉移、分期、五年結局方面比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。

FPR、CRP/PA與OS相關性：低FPR組平均OS為53個月，五年生存率71.8%；高FPR組平均中位OS為46個月，五年生存率46.0%。低FPR組平均OS和五年生存率高于高FPR 組，差異有統計學意義(P＜0.05)。低CRP/PA 組平均OS 是55 個月，五年生存率82.9%；高CRP/PA 組平均OS 是49 個月，五年生存率55.8%；低CRP/PA 組平均OS 和五年生存率高于高CRP/PA組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見圖2、圖3。

圖2 FPR組間生存曲線

圖3 CRP/PA組間生存曲線

結腸癌患者生存預后的單因素及多因素分析：單因素分析示腫瘤浸潤、淋巴結轉移、遠處轉移、分期、FPR、CRP/PA與預后總生存時間比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。多因素分析顯示腫瘤浸潤、FPR是影響患者預后的獨立危險因素(P=0.002)。見表1。

表1 結腸癌患者生存預后的單因素及多因素分析

討 論

有研究表明，炎性反應參與癌細胞的發生發展過程，含炎癥介質等多種生物標志物的參與[3]。參與其中的成分包括局部基質細胞(比如成纖維細胞)和較遠的募集細胞(例如內皮細胞)、免疫細胞(包括髓樣和淋巴樣細胞)、白細胞、血小板等各種機體因素。其中，Fib 能夠增強癌細胞的侵襲增殖能力，幾乎所有類型癌癥都與高凝狀態有關，癌細胞通過表達組織因子促凝劑制造高凝微環境[4]。在消化系統惡性腫瘤中，預先存在的炎性微環境和凝血激活與癌癥發展、血管生成、轉移、化學耐藥性和復發有內在聯系。在癌癥患者中經常觀察到凝血和纖維蛋白溶解異常。CRP是一種在炎癥、組織損傷時升高的急性相反應蛋白，在慢性炎癥性疾病中，CRP的循環水平會適度升高，其在癌癥中也會升高，通過高靈敏度法測定到的CRP升高，預示癌癥存在的可能和健康個體未來的患癌風險[5]。PA是主要在肝臟中合成的蛋白質，半衰期1.9 d，它和白蛋白都可反應機體蛋白水平，PA在早期就會因蛋白質的平衡變化而改變，屬于急性相反應蛋白，是比白蛋白更敏感的營養指標。

本研究顯示，由Fib 與PA 組成的FPR 指標與結腸癌臨床病理特征相關，并且是影響預后的獨立危險因素，術前高FPR 水平預示患者預后不佳。這與國內前期研究在年齡、大體分型、分期、腫瘤浸潤等方面與FPR 關系的研究結果有所不同，猜測可能由于統計樣本并未包含直腸癌患者，兩者在此方面存在差異造成。而在本研究中的ROC 回歸模型進行單因素分析顯示，腫瘤浸潤、淋巴結轉移、遠處轉移、臨床TNM 分期、FPR 與結腸癌預后差異具有統計學意義(P＜0.05)，并且在多因素分析中證實FPR是結腸癌預后的獨立危險因素，這與前期國內研究的結果一致。FPR包含了凝血和營養狀況兩方面指標，從本研究結果可以看出FPR升高的患者具有更差的凝血狀態和營養不佳的情況，因此術后的生存狀況更不樂觀。通過本研究看出，CRP/PA 亦與臨床病理特征具有聯系，高CRP/PA 有更差的浸潤、淋巴結轉移、分期情況，更差的OS和五年生存率，并且進一步顯示，CRP/PA比FPR 更能反映結腸癌的病理特征，高水平CRP/PA者具有更深的腫瘤浸潤、更高的淋巴結轉移率、更晚的分期。但在多因素分析中，其并不是預后的獨立危險因素；這有待進一步的大樣本研究探討，但可以明確高CRP/PA較水平低者預后更差。在癌組織中，癌蛋白激活炎癥轉錄程序從而產生各種炎癥介質，這些介質可以觸發炎癥標志物的增加，表明全身免疫炎癥反應與癌癥進展息息相關[6]。因此，CRP 作為腫瘤炎性微環境中的一員，可能通過與其他炎性介質一起誘導DNA 損傷，間接為癌細胞提供適宜環境促進腫瘤轉移擴散，這種機制與CRP/PA和臨床病理特征關系研究結果相符合。

FPR、CRP/PA 反映了結腸癌患者血液高凝、炎性及營養狀況，提示預后不佳，可以成為指導臨床患者治療決策的可靠指標。對術前高指標的患者，采取糾正凝血異常、營養補充、放化療等個體化針對性干預措施，可以提高其手術耐受，減少應激并發癥延長生存期。本研究仍然存在很多不足和欠缺之處，①目前對于FPR、CRP/PA 臨界值的選取尚無統一意見，有的研究是以平均值作為參考值，有的是選取ROC曲線截斷值作為高低分組依據，本研究采用的方法的是后者，不同的選擇方法對研究結果可能產生影響，有賴于后續進一步探討。②本回顧性臨床研究樣本量較少，具有隨機誤差，有賴于更大樣本量的前瞻性隊列研究。③不同患者術后接受的治療措施存在差異，此方面的隨訪資料欠缺，可能是影響研究結果的干擾因素。④由CRP與ALB比值構成的GPS/mGPS預后評分系統已經過大量研究檢驗應用多年，PA 相比于ALB 在評估患者預后方面的優勢已經明確，而CRP/PA 的預后作用是否優于GPS/mGPS 尚需更多研究進一步論證。