Ⅲ/Ⅳ期子宮內膜異位癥合并不孕患者經腹腔鏡手術治療后的生育結局

袁志英，卜祥靜，韋旖旎，鄧姍

(1.唐山中心醫院，唐山 063000；2.銀川市婦幼保健院，銀川 750001；3.晉城市人民醫院，晉城 048026；4.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，國家婦產疾病臨床研究中心，北京 100730)

子宮內膜異位癥(EMs)是導致育齡期女性慢性盆腔疼痛和不孕的常見疾病。據不完全統計，在EMs患者中，大約有30%～50%的女性合并不孕[1-2]；而在因不孕就診的女性中，大約25%～50%的女性存在EMs[3-4]。對于EMs合并不孕的治療，目前的證據顯示，早期病變應首選腹腔鏡手術，能明顯提高術后妊娠率。而Ⅲ～Ⅳ期EMs多主張積極輔助生育，同時認為藥物治療對改善妊娠結局無益，而手術改善重度EMs患者生育結局的證據不足，術后藥物輔助治療有無臨床價值也爭議很多。IVF-ET的助孕效果雖然肯定，但畢竟不是自然妊娠，且治療費用較高，對于仍有自然受孕可能的患者并非最理想的方案。

本研究回顧性分析同一醫院由同一術者為Ⅲ/Ⅳ期EMs合并不孕的患者施行宮腹腔鏡手術后的妊娠結局，旨在探討術后自然妊娠的可能性，并與同期選擇IVF-ET患者的妊娠率進行比較，其中也涉及術后短期使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)對妊娠率的影響，以期為此類患者提供基于妊娠概率的更加具體的術后個體化受孕指導。

資料與方法

一、研究對象

收集2015年2月至2018年12月因“特發性不孕”[5]或EMs合并不孕為手術指征收入北京協和醫院婦科內分泌組行宮腹腔鏡聯合檢查和治療的病例。

納入標準：根據修訂的美國生育協會/美國生殖醫學學會(rAFS/rASRM)評分系統(1997)(以下縮寫為rASRM)[6]分期為Ⅲ期和Ⅳ期(rASRM評分≥16)的EMs合并不孕患者；同一術者行宮腹腔鏡聯合檢查和治療。

排除標準：術前檢測生殖激素六項或抗苗勒管激素(AMH)水平等提示已存在卵巢功能衰竭或明顯的卵巢功能下降(FSH≥25 U/L或AMH≤1.0 ng/ml)；口服藥物耐藥的排卵障礙；配偶精液異常；因輸卵管因素必須行IVF的患者(如雙側輸卵管根部切斷，雙側輸卵管切除，一側輸卵管根部切斷/切除+另一側輸卵管梗阻)。

共納入符合標準的106 例患者，跟蹤隨訪其生育結局。

二、研究方法

1.術前：記錄患者的年齡、原發/繼發不孕類型、不孕年限、疼痛視覺模擬評分(VAS)、血清卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)和CA125水平。

2.手術情況：所有患者均在氣管插管全身麻醉下行腹腔鏡保守性手術，同時行宮腔鏡檢查，由同一術者作為主刀完成。術中對盆腹腔進行全面探查，行修正的子宮內膜異位癥評分法(rASRM)評分、子宮內膜異位癥生育指數(EFI)評分[7-8]，記錄手術持續時間、術中出血量、術后住院時間。手術方式：分離松解盆腔粘連，恢復盆腔正常解剖結構；卵巢子宮內膜異位囊腫(OMA)行剝除術，盡量減少電凝，必要時采取縫合方法對卵巢進行塑形和止血；盡量切除深部病灶，燒灼肉眼可見的淺表腹膜病灶；術中常規行輸卵管美蘭通液了解輸卵管通暢情況；行宮腔鏡檢查了解是否存在宮腔病變；術畢應用生物材料預防粘連。

3.術后妊娠情況觀察：電話隨訪患者GnRH-a應用情況及妊娠結局，隨訪至2021年2月，隨訪內容包括是否應用GnRH-a、是否妊娠、第一次臨床妊娠情況(包括足月產、早產、流產、胎停、異位妊娠)、術后第一次妊娠距手術時間間隔(應用GnRH-a患者間隔時間自停用GnRH-a后第1個月開始計算；行肌瘤或腺肌瘤切除者自滿足醫療避孕要求后第1個月開始計算；僅有一例患者術后因個人原因暫時不生育，應用GnRH-a后宮腔放置曼月樂環，時間間隔以取環后開始計算)、妊娠方式、妊娠結局。

三、統計學方法

結 果

一、基本信息

共納入106例患者，平均年齡(32.3±3.4)歲(26～41歲)。原發不孕77例，繼發不孕29例。平均不孕年限(3.0±2.0)年(1～10年)。無痛經34例，有痛經72例，其中VAS評分<5分者43例、5～7分者17例、>7分者12例。

平均CA125數值(79.1±139.8)U/ml(6.8～239.9 U/ml)。所有患者測定基礎FSH、E2提示卵巢儲備功能均正常。

術前已行IUI失敗4例，已行IVF失敗5例。術后應用GnRH-a者60例，未應用者46例。

二、宮腹腔鏡手術情況

手術平均持續時間(60±26) min(30～180 min)，術中平均出血量(50±57) ml(5～400 ml)，術后平均住院日(4±1) d(2～6 d)。

1.EMs類型：單純卵巢子宮內膜異位囊腫(OMA)6例，單純深部子宮內膜異位癥(DIE)12例，腹膜型EMs(PEM)10例，OMA合并DIE 37例，OMA合并PEM 18例，DIE合并PEM 15例，三種類型同時存在8例(圖1)。

圖1 EMs類型構成圖

OMA總計69例，其中合并PEM者18例(26.1%)、合并DIE者37例(53.6%)、合并DIE和PEM者8例(11.6%)、單純OMA 6例(8.7%)。

DIE總計72例，其中合并PEM者15例(20.8%)、合并OMA者37例(51.4%)、合并DIE和PEM者8例(11.1%)、單純DIE 12例(16.7%)。

PEM總計51例，其中合并OMA者18例(35.3%)、合并DIE者15例(29.4%)、合并DIE和PEM者8例(15.7%)、單純PEM 10例(19.6%)。

2.rASRM評分：16～40分34例，>40分72例；中位分值48分。

3.EFI評分：0～3分6例，4～5分22例，≥6分78例；中位EFI評分為(6±2)分。

4.合并子宮腺肌癥(AM)或腺肌瘤：總計23例。其中，合并子宮肌瘤8例；行肌瘤剔除、腺肌瘤剔除及腺肌病灶切除者共9例。術后避孕時間0～12月。AM與EMs合并存在的具體情況參見表1。AM與DIE并存的比例是82.6%(19/23)；與OMA并存的比例是56.5%(13/23)。

5.輸卵管情況：合并單側輸卵管阻塞或積水15例。單側根部阻塞者不予處理4例；輸卵管積水者根據患者及家屬意愿、術中輸卵管評估情況決定術式，單側輸卵管積水切除或根部切斷7例，單側輸卵管積水整形3例，雙側輸卵管積水均整形1例。

表1 AM在不同類型EMs中的分布關系[n(%)]

6.宮腔鏡檢查：合并宮腔粘連1例；采用美國生育學會評分標準：宮腔粘連范圍(1/3～2/3)2分+粘連類型(致密粘連)4分+月經(量少)2分=總分8分(中度)。該例患者試孕9個月后轉行IVF成功妊娠。其他病例宮腔鏡檢查未見異常。

三、妊娠結局

隨訪至2021年2月，累計自然妊娠41例，IVF妊娠45例，持續不孕17例，失訪3例(圖2)。

圖2 妊娠方式及結局自然轉歸圖

1.術后選擇直接行IVF：28例，總計妊娠19例(足月產13例，孕27周活產1例，目前孕7個月1例，孕5個月流產1例，異位妊娠1例，孕早期胚胎停育2例)，故助孕后的持續妊娠率和活產率分別為57.1%和50.0%。妊娠距手術時間間隔最短1個月，最長44個月，平均8.0個月，中位數5.0個月，而眾數有3個，分別為3、6、12個月。另外，IVF失敗后自然妊娠4例，持續不孕5例。

2.術后積極試孕：74例，自然妊娠35例(足月產31例，孕33周早產1例，異位妊娠1例，孕早期胚胎停育2例)，故自然妊娠的持續妊娠率和活產率均為43.2%。平均妊娠距手術時間間隔9.8個月，中位數為6.0個月，眾數為3個月，最短1個月，最長28個月。試孕8個月(中位數)未成功轉行IVF者31例，成功妊娠26例(足月產24例，孕早期胚胎停育2例)。另外，IVF失敗后自然妊娠1例，持續不孕12例。

3.術后不同時段內自然妊娠和IVF-ET妊娠的妊娠距手術時間間隔比較：第1個半年內自然妊娠的時間平均為(3.2±1.6)個月，中位數和眾數均為3個月；IVF-ET組平均妊娠時間為(3.8±1.8)個月，中位數為4.0個月，眾數有兩個，分別為3個月和6個月。兩組間比較無統計學差異(P=0.336)。

第2個半年內自然妊娠的時間平均為(9.0±1.7)個月，中位數和眾數均為8個月；IVF-ET組平均妊娠時間為(10.8±2.5)個月，中位數和眾數均為12個月。兩組間比較無統計學差異(P=0.194)。

同法計算出術后一年內自然妊娠的平均時間為(4.8±3.1)個月，IVF-ET組的平均時間為(5.4±3.6)個月，組間比較無統計學差異(P=0.585)。

4.妊娠結局的時間趨勢：術后半年內、1年內、2年內、3年內以及3年后的累計妊娠率分別為32.0%(33/103)、50.5%(52/103)、73.8%(76/103)、81.6%(84/103)和83.5%(86/103)。兩年后妊娠曲線趨于平緩，三年后僅新增兩例妊娠(圖3)。

圖3 術后分時段不同妊娠方式妊娠例數統計及累計妊娠例數曲線圖

四、妊娠結局相關因素分析

1.rASRM評分：Ⅲ期患者34例，成功妊娠32例(自然妊娠17例，IVF妊娠15例)，其中活產29例、流產2例、異位妊娠1例，持續不孕1例，失訪1例；Ⅳ期患者72例，成功妊娠54例(自然妊娠24例，IVF妊娠30例)，其中活產49例、流產4例、異位妊娠1例，持續不孕16例，失訪2例。Ⅲ期患者與Ⅳ期患者相比，CA125數值較低(P=0.000)，總妊娠率較高(P=0.011)，EFI評分、自然妊娠率及活產率兩組比較均無統計學差異(分別為P=0.906，P=0.100，P=0.060)。兩組詳細比較參見表2。

表2 ARSM分期Ⅲ期和Ⅳ期患者的妊娠結局影響因素[n(%)，M(IQR)]

2.EFI評分：0～3分組共6例，其中4例妊娠，均為IVF妊娠；4～5分組共22例，其中19例妊娠(4例自然妊娠，15例IVF妊娠)；≥6分組共78例，其中61例妊娠(37例自然妊娠，24例IVF妊娠)。不同EFI評分3組間比較，自然妊娠率有統計學差異(P=0.002)，EFI評分越低，自然妊娠率越低，但總妊娠率和流產率均無統計學差異(P>0.05)(表3)。

3.EMs類型：就疼痛評分而言，有無AM者具有統計學差異(P=0.004)；就CA125水平差異而言，AM的影響具有統計學差異(P=0.011)；就總妊娠率而言，AM仍是唯一統計學上有差異的影響因素(P=0.042)(表4)。

4.GnRH-a的應用：術后應用GnRH-a 60例，用藥療程3～6個月，成功妊娠47例，其中停藥后自然妊娠20例，IVF妊娠27例；未孕11例；失訪2例。總的妊娠率為81.0%，平均妊娠距手術時間間隔12(18)月。術后未應用GnRH-a 46例，成功妊娠39例，其中自然妊娠21例，IVF18例；未孕6例；失訪1例。總的妊娠率為86.7%，平均妊娠距手術時間間隔8(18)月。

與未應用GnRH-a的患者比較，應用GnRH-a者rASRM評分高(P=0.000)、合并AM及DIE比例高(P=0.000)，自然妊娠率低(P=0.000)，IVF妊娠率高(P=0.000)(表5)。

表3 不同EFI評分患者的妊娠結局影響因素[n(%)，M(IQR)]

表4 不同EMs類型患者的妊娠結局影響因素[n(%)，M(IQR)]

表5 用GnRH-a/未用GnRH-a患者的妊娠結局影響因素[n(%)，M(IQR)]

五、持續不孕病例分析

17例術后持續不孕，平均年齡(34.9±3.9)歲，與其余已經獲得妊娠的患者相比有統計學差異(P=0.007)，持續不孕組年齡更大，其中≥35歲12例；原發不孕10例，繼發不孕7例，其中2例本次術前已有IVF失敗史，9例術后嘗試IVF仍未妊娠。

持續不孕的患者中合并AM者7例(41.2%，7/17)，高于已獲得妊娠病例組(16.3%，14/86)(P=0.042)。

子宮體積(95.0±58.5)cm3(用超聲3個徑線的平均值以球體公式計算)；中位rASRM評分57分(最小38分，最大124分)，高于全部病例的中位值(48分)；中位EFI評分(6±2)分，最小1分，最大9分。與其余已經獲得妊娠的患者相比均無統計學差異(P>0.05)。

討 論

本次回顧性研究結果顯示，Ⅲ/Ⅳ期EMs合并不孕的患者經宮腹腔鏡術后3年內累計總的妊娠率81.6%，其中自然妊娠41例(48.8%)，IVF妊娠43例(51.2%)，提示此類患者術后仍有很大機會可以自然妊娠，對于不接受IVF的患者可以積極試孕。而IVF-ET并未使不孕患者在術后半年和一年內比自然受孕的患者更早獲得妊娠。在與妊娠結局相關的因素分析中，rASRM分期為Ⅲ期的患者總妊娠率高于Ⅳ期患者(97.0% vs.77.1%，P=0.011)，但自然妊娠率和活產率的比較差異無統計學意義；EFI評分越低，自然妊娠率越低，但借助IVF-ET后總妊娠率和流產率無差異，EFI評分低的患者應更積極選擇輔助生殖技術(ART)。就EMs的類型而言，有無OMA或DIE，組間的妊娠率均無顯著差別，而合并AM使總的妊娠率顯著下降。根據術后是否應用GnRH-a分組比較，總妊娠率無統計學差異，但存在基線條件不同的現象，未應用GnRH-a組自然妊娠率更高，且47.6%均在術后6個月內受孕。

EMs雖非常常見但始終病因不清，異質性很強，EMs相關不孕更是機制復雜，目前對其診斷和治療仍缺乏足夠多高質量的循證醫學證據。雖然不同國家、地區、組織不斷更新指南與共識，但很多臨床問題仍存在爭議。隨著ART的普及，手術治療EMs不孕的價值和地位受到很大沖擊。又由于針對OMA的手術尤其是雙側OMA可進一步影響卵巢儲備功能[3-4]，進而影響IVF-ET取卵及妊娠，所以對于是否手術、何時手術、術中做何處理趨于更加保守。總結歸納國內外各大指南，目前比較公認的建議有：(1)內異癥合并不孕的檢查中腹腔鏡是首選[2]，但不推薦對無癥狀的不孕癥患者進行常規腹腔鏡檢查[9]；(2)對于rASRM分期I～Ⅱ期，治療性手術(行病灶切除或電灼、盆腔粘連松解等處理)能增加術后妊娠率[1-2]，但尚無循證醫學證據支持手術對Ⅲ～Ⅳ期內異癥患者術后生育的價值，只是優于期待治療[2，10]；(3)DIE術后妊娠率并無顯著增加，對于疼痛癥狀不明顯的DIE合并不孕患者建議首選IVF-ET，助孕失敗后可選擇手術治療[10]；(4)不推薦單獨或聯合手術使用激素類藥物治療EMs伴不孕癥[2]；(5)復發性EMs再次手術不增加妊娠率，除非為了緩解疼痛和/或囊腫較大、擔心交界性/惡變，不建議再次手術，IVF-ET優于再次手術[2]。

目前雖然無循證醫學的確切證據支持腹腔鏡手術對Ⅲ/Ⅳ期患者會有積極影響，但根據臨床經驗，腹腔鏡術后不少患者能夠自然懷孕，所以希望通過回顧性研究總結Ⅲ/Ⅳ期患者術后妊娠結局的相關數據。隨診期內總妊娠率83.5%(86/103)，活產率89.5%(77/86)，相當鼓舞人心，對比另一項單中心回顧性分析[11]，以及北京協和醫院另一組同類患者術后隨訪6～10年的妊娠結局[12]，均是針對Ⅲ/Ⅳ期EMs不孕患者，總的妊娠率分別是65.8%和64.4%，總體手術效果是肯定的。但本組患者的自然妊娠所占比例47.7%并不是最高的，協和醫院另一組病例報道的自然妊娠率為78.9%[12]，也許跟更多患者直接選擇IVF-ET以及隨診觀察的時間略短有關。上述類似的臨床觀察雖然都是相對小樣本的回顧性研究，但均佐證了Ⅲ/Ⅳ期EMs合并不孕患者經腹腔鏡手術后仍具有值得期待的自然受孕機會，至少對于暫時不愿接受IVF的患者，是可以繼續嘗試自然妊娠的。

世界內異癥協會(World Endometriosis Society，WES) 2017年專家共識中除了推薦對所有經手術治療的內異癥均行rASRM分期[6-7]外，對有生育要求者還建議同時行EFI 評分[7-8]，EFI的分值與術后的妊娠率呈明顯正相關。≥5分者，可于術后在生育指導下自然試孕，如果未孕，再考慮行促排卵加宮腔內人工授精(IUI)，而EFI評分≤4分者，如促排卵加IUI治療3～4個周期未孕則建議行IVF-ET[13]。本研究的結果證實，EFI確實能夠較好的預測生育結局，與既往研究[8，14]中呈現的分層妊娠率相似，0～3、4～5和≥6分各組的自然妊娠率分別為0、21.1%和60.7%；在IVF-ET的幫助下，總的妊娠率分別達到66.7%、86.4%和81.3%。提示EFI評分≥6分的患者可以充滿信心地試孕，而EFI評分低于3分者建議直接IVF-ET，4～5分的患者有一定的自然妊娠機會，但IVF-ET具有時間和成功率雙方面的顯著優勢，可結合患者意愿個性化選擇。關于EFI評分用于預測非ART妊娠的價值在2020年發表的系統綜述和Meta分析[15]中再次被證實，EFI評分為0～2、3～4、5～6、7～8、9～10分的EMs患者，3年中非ART的累計妊娠率分別10%、18%、44%、55%和69%，總的曲線下面積(AUC)為72%[95%CI(65%，80%)，P<0.001]。本研究與之相比分組方式不同，但總體結果趨勢是大致相符的。

從獲得妊娠的時間來看，自然妊娠的高峰在術后半年內，第二年的后半期出現的小高峰通常為IVF-ET失敗后又自然妊娠的病例，其原因不是很好解釋，也許跟極度失望后隨之而來的“釋然心態”有關。術后約3/4的患者選擇先自然試孕，1/4選擇直接IVF-ET，然而同期比較的結果顯示，IVF-ET的患者并沒有更快妊娠，反而自然妊娠的平均耗時看似更短。當然，隨著時間的延長，還是有半數的患者需要求助于IVF-ET，最終達成妊娠的目標。根據本次研究的結果，希望嘗試自然妊娠的患者，試孕半年到一年為宜，及時借助IVF-ET的幫助，兩年后總體妊娠率的曲線也基本平直，三年后僅新增兩例妊娠，提示不孕的治療也是有時效性的。Ⅲ/Ⅳ期EMs患者術后具體選擇哪種方式，還需要結合患者的心態等非EMs因素，對于自然受孕意愿強的患者是完全可以嘗試且結果也是值得期待的，而對于長期為不孕焦慮、無法輕松試孕的夫婦，則更適合IVF-ET。

就EMs的類型而言，本研究結果提示，OMA或DIE對于術后的妊娠率而言均未構成統計學上有顯著差異的不利影響因素，在提高保護卵巢儲備功能意識、改善手術技巧[16-17]以及ART的加持保障作用下，無論是自然妊娠率還是總體妊娠率和活產率，OMA和DIE通常不構成顯著威脅，倒是AM再次顯現出影響妊娠結局的負面影響。早有薈萃性分析表明，合并AM的不孕患者即便在ART中也面臨著妊娠率低、流產率高的困境[18]，其助孕成功率顯著低于單純輸卵管因素以及單純內異癥患者[19-20]，而且彌漫性病變比局灶性病變的AM患者的預后更差[21]。本組病例中合并AM的病例僅23例，不足以深入探究，但已有明顯的跡象提示其對妊娠結局的不利影響，持續不孕的患者中AM的比例更高，而且子宮體積明顯增大，都驗證了前期文獻證據的提示[22]。

至于GnRH-a的輔助治療對改善生育結局的價值，目前有明確證據的是IVF-ET前使用GnRH-a能顯著改善助孕結局[23]，但對于自然妊娠結局似乎沒有幫助，反而推遲了受孕時機[2]。He等[24]對364例因EMs合并不孕癥行腹腔鏡手術患者的回顧性研究顯示，術后聯用GnRH-a并不能提高輕度EMs患者的自然妊娠率，但可明顯提高中重度EMs患者的自然妊娠率。S?ritsa等[25]亦認為術后GnRH-a+IVF聯合治療能提高中重度EMs患者的妊娠率，但對輕度子宮內膜異位癥無意義。我們的數據中，針對IVF-ET患者的組間比較，證實了GnRH-a確實提高了妊娠率(45% vs. 39.13%，P=0.000)。而根據應用GnRH-a與否分組，兩組間總的妊娠率并無顯著差異，不用藥組的自然妊娠率似乎更高，而且與手術的間隔更短，提示對于愿意試孕的此類患者而言，應減少用藥盡早試孕。但反觀兩組的病變基礎條件，兩組間的EFI評分雖無顯著差異，但用藥組病例的rASRM分值以及合并AM或DIE比例顯著高于未用藥組，這恐怕是導致自然妊娠率劣勢的直接原因，而非GnRH-a的作用。探討GnRH-a的價值需要更大樣本的、組間異質性更小的前瞻性隊列研究。

本研究從臨床實際出發，獲得了諸多有價值的數據，可以為同類不孕患者提供更具體的治療后預期獲得妊娠的時間以及概率水平的參考值，有利于個體化決策。全部病例由同一術者完成，優點是消除了手術技術的差異和診斷治療習慣上的偏好等產生的偏倚，但也限制了其結果的普遍適應性。本研究做為回顧性分析，總體病例數不夠多，也是存在一定偏倚的重要原因，盡管結果令人鼓舞，但證據級別有限，日后還需通過前瞻性、隨機對照的方法設計來改善臨床研究結果的可信度。

綜上所述，Ⅲ/Ⅳ期EMs合并不孕的患者經手術治療具有值得期待的自然妊娠機會，結合EFI評分和個體及配偶的心身狀態可做個體化選擇，EFI評分不低且具有良好心態的夫婦完全可以在術后繼續試孕半年到一年，而對于已產生焦慮的夫婦，選擇IVF-ET可能更適合。EFI評分低的患者自然試孕的意義不大。GnRH-a似乎確實不能改善自然妊娠率，但其通常被用于rASRM分值高、合并DIE或AM的病例，后者本身即是影響自然妊娠的不利因素，不足以否認GnRH-a術后輔助用藥的價值，特別是作為IVF-ET之前的預處理的價值。這些均有待于擴大樣本的前瞻性隨機對照研究進一步驗證。