日化產品大規模生產模式下批次定義內質量和特征均一性研究和驗證

李海軍 賈紹強 曲躍尊 張 尹

(云南白藥集團股份有限公司，云南 昆明 650200)

引言

在《化妝品生產質量管理規范》發布以前，化妝品以及日化產品領域并未對“批”進行定義，以往通常參考《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》中的“批”的定義。但是化妝品的生產模式始終有別于藥品，藥品中關于“批”的定義對于化妝品來講并不是完全適用。隨著《化妝品監督管理條例》和《化妝品生產質量管理規范》的陸續發布和實施，化妝品行業迎來了新的變革。作為日化產品的典型代表，牙膏雖然法規要求參照化妝品管理，但其生產模式也有別于化妝品。在大規模的生產模式下，企業需要根據自身的生產條件和需求，在法規條款允許的范圍內制定符合自身特性的批定義，并對該批次定義內的產品質量和特征均一性開展研究和驗證，以保證在批次定義下生產的產品滿足工藝和質量要求，并輔以持續的產品檢測和再驗證，使之持續、穩定地生產出合格的日化產品。

1 批定義法規要求

1.1 《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》

第十四章 附 則 第三百一十二條 本規范下列術語(按漢語拼音排序)的含義是：

(二十七)批：經一個或若干加工過程生產的、具有預期均一質量和特性的一定數量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產操作步驟，可能有必要將一批產品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續生產情況下，批必須與生產中具有預期均一特性的確定數量的產品相對應，批量可以是固定數量或固定時間段內生產的產品量。

例如：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合所生產的均質產品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝(封)前經最后混合的藥液所生產的均質產品為一批。

(二十八)批號：用于識別一個特定批的具有唯一性的數字和(或)字母的組合。

1.2 《化妝品生產許可檢查要點(105條)》

根據《化妝品生產許可工作規范》附3《化妝品生產許可檢查要點》第77條規定：應建立產品批的定義，生產批次劃分應確保同一批次產品質量和特征的均一性，并確保不同批次的產品能夠得到有效識別。

1.3 《化妝品生產質量管理規范》

根據《化妝品生產質量管理規范》第九章 附 則 第六十四條規定：本規范有關用語含義如下：

(1)批：在同一生產周期、同一工藝過程內生產的，質量具有均一性的一定數量的化妝品。

(2)批號：用于識別一批產品的唯一標識符號，可以是一組數字或者數字和字母的任意組合，用以追溯和審查該批化妝品的生產歷史。”

根據《化妝品監督管理條例》第六章 附 則 第七十七條規定：牙膏參照本條例有關普通化妝品的規定進行管理。牙膏備案人按照國家標準、行業標準進行功效評價后，可以宣稱牙膏具有防齲、抑牙菌斑、抗牙本質敏感、減輕牙齦問題等功效。牙膏的具體管理辦法由國務院藥品監督管理部門擬訂，報國務院市場監督管理部門審核、發布。

1.4 日化產品批的定義

《藥品生產質量管理規范》中對批的定義要求是經混合工序后出來的一鍋(料)次料體為一批，而《化妝品生產許可檢查要點(105條)》中并未對批定義的要求作出具體要求。2020年6月29日，《化妝品監督管理條例》發布，要求牙膏參照本條例有關普通化妝品的規定進行管理。2022年1月7日，《化妝品生產質量管理規范》正式發布，附則中對化妝品批的定義進行了明確，要求是同一生產周期、同一工藝過程內生產的，質量具有均一性的一定數量為一批。該定義既涵蓋了批次定義均一性的要求，也充分考慮了化妝品行業以及日化產品行業的現狀；既可以按照單一的鍋(料)次劃定為一批，也可以按照統一生產周期內連續生產的多個鍋(料)次劃定為一批，具備高度的可操作性和靈活性。

日化產品具有生產規模龐大、市場消耗數量多、產品升級更新換代快的特點，按照單一的鍋(料)次劃定批次是不現實的。在生產以牙膏為代表的日化產品的過程中，批定義為：指在同一段時間內，同一工藝條件下連續生產出的具有同一性質和質量的產品確定的數量。在連續生產情況下，批必須與生產中具有預期均一特性的確定數量的產品相對應，批量可以是固定數量或固定時間段內生產的產品量。經長期以來的生產、檢驗、穩定性考察結果及管理需要，產品批的劃分原則可如下：連續生產的同一香型、規格的產品，在某一固定、連續的生產期限內完成的訂單，定該訂單量為1批，該固定、連續的生產期限可根據企業自身的設備設施、空間環境條件和需求，經過驗證確定具體的時間。

在該批定義下，可以使用同一臺真空均質乳化機，也可使用多臺真空均質乳化機，在同一生產周期內，連續生產多個鍋(料)次日化產品膏體，以此定義為一個批次，但是如何證明該批定義下連續生產的這些若干鍋(料)次產品具有質量和特征均一性，便是支撐以上批定義最核心和關鍵的問題。

2 批定義驗證

2.1 驗證背景介紹

驗證的目的是通過數據分析，證明上述批次定義下生產出的日化產品的質量和特征均一性；證明在經過工藝驗證的關鍵工藝步驟和嚴格的質量管控機制下，日化產品生產企業所有生產設備、場地及固定的生產工藝等能夠持續、穩定地生產出質量和特性均一、品質穩定、符合法規要求和消費者信賴的日化產品。制定驗證方案后并按計劃執行相關操作，通過在連續生產周期內，對不同生產設備、不同供應商原輔料、不同牙膏品種香型、不同時間段所生產出的不同批次及鍋(料)次產品進行取樣檢測分析，根據分析結果確定在上述批次定義下連續生產出的日化產品質量合格且質量和特征均一性能夠得到有效保證。

2.2 驗證流程簡述

物料準備階段：檢查用于驗證批次生產的所有物料，采購自合格供應商，并經過檢驗合格和放行。確認稱量的數量與生產工藝規程中的配方一致。

制膏生產階段：按照生產工藝規程和過程控制程序中的步驟，嚴格執行相關投料操作，并確保生產設備關鍵工藝參數符合內控要求。

取樣檢測階段：膏體制備完成后，按照半成品質量標準，對驗證批次內生產的每一鍋(料)次膏體進行檢測，檢驗指標包括膏體外觀性狀、香味、相對密度、即時稠度(mm)、24小時稠度(mm)、泡沫量(mm)、穩定性考察(24小時感官)、活性成分含量(mg/100g)等。

數據分析階段：在成品檢驗合格的基礎上，使用Minitab軟件對批次定義內所有鍋(料)次半成品各項質量指標進行更具體的分析，研究潛在的問題，為產品批次定義內質量和特征均一性提供更強有力的證據和說明。

2.3 驗證條件

2.3.1 設備條件：真空均質乳化機制膏系統及各公輔系統的設備4Q確認及驗收工作完成，屬于能夠正常使用的完好設備，取樣點的設置應合理且方便取樣。

2.3.2 清潔條件：真空均質乳化機制膏系統及配套生產設施的設備清潔驗證完成，確保按照已驗證的設備清潔標準操作程序對設備進行清潔和消毒后，設備的清潔狀態滿足質量要求。

2.3.3 工藝條件：各牙膏香型的工藝驗證已經完成，關鍵工藝控制參數確定，工藝規程能夠正確指導整個制膏生產流程的進行。

2.3.4 環境條件：生產車間內稱量、配料、制膏等各工序的環境衛生符合規定要求，空間環境經過檢測且合格，符合D級潔凈區各項指標要求。

2.3.5 人員條件：車間相關操作人員、質量保證部QA和質量檢測部QC人員經過驗證方案的相關知識培訓，各部門人員能夠嚴格按照相關流程中的程序進行操作。

2.3.6 生產條件：生產車間排產需配合該驗證任務的進行，保證每種牙膏香型各連續生產3個批次，驗證涉及批次生產所用的物料經檢驗合格后放行使用。

2.4 半成品質量標準

表1 半成品質量標準

2.5 驗證結果數據分析

以某香型某批次檢驗數據結果進行分析：

2.5.1 比重指標控制圖分析

圖1 比重指標分析控制圖

2.5.2 比重指標過程能力分析

圖2 比重指標過程能力分析圖

2.5.3 泡沫量指標控制圖分析

圖3 泡沫量指標分析控制圖

2.5.4 泡沫量指標過程能力分析

圖4 泡沫量指標過程能力分析圖

2.5.5 活性成分含量指標控制圖分析

圖5 活性成分含量指標分析控制圖

2.5.6 活性成分含量指標過程能力分析

圖6 活性成分含量指標過程能力分析圖

2.5.7 pH值指標控制圖分析

圖7 pH值指標分析控制圖

2.5.8 pH值指標過程能力分析

從圖8中可以看出樣本測量值和預測總體值的擬合曲線有所差異，但分布較為集中。CPK值為1.93，說明當前PH值指標的過程能力充分，說明本批次香型膏體pH值指標質量穩定，具有較為穩定的質量水平和均一性特征。

圖8 pH值指標過程能力分析圖

2.5.9 衛生指標分析

用于膏體制備的真空均質乳化機已進行清潔驗證，連續生產清潔周期內微生物限度合格，本次批次定義驗證周期內對應的成品批次微生物限度指標正常。

表2 微生物限度檢測結果

3 結論

在驗證這些產品pH值指標近似服從正態分布規律的基礎上進行控制圖分析，從以上各分析控制圖中可以看出，該批次產品內所有鍋(料)次膏體各項檢驗指標的樣本值均在內控標準合格范圍內，且在較小的范圍之間波動，說明各個料次膏體之間的各項檢驗指標數據差異較小，各項指標控制的較為穩定和均一。從過程能力分析圖中可以看出，樣本測量值和預測總體值的擬合曲線有所差異，但分布較為集中。四項指標中CPK值最小值為1.23，說明當前各項指標的過程能力充分，說明本批次膏體各項指標質量穩定，具有較為穩定的質量水平和均一性特征，同時，在本連續生產批定義周期內，所有料次的微生物限度指標均檢測合格，滿足產品生產衛生要求。

無論是對國家監管法規的要求還是行業實踐來說是切實可行的，該研究和驗證基于原料可控、生產過程可控和最終產品可控的前提條件下，通過對產品的質量特性加以研究，尤其是微生物指標和活性成分含量指標，強有力地支撐了批次定義的科學性和合理性，同時在日化產品行業大規模生產模式下探索和研究，符合日化產品行業大規模生產模式的現狀和需求，對整個日化產品行業具有高度的可推廣、可復制性。