血清25（OH）D3、NT-proBNP 與老年高血壓伴慢性心力衰竭患者MACE 風險的相關性

程磊 宋虹 魏嘉

高血壓能夠加速患者心血管疾病的發生以及發展，并且最終促進其發展成慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）。近年來，隨著人口老齡化的社會發展進程，高血壓所致CHF 有逐步升高的趨勢。有研究表明，老年高血壓伴慢性心力衰竭患者即使是在接受了標準化的抗心力衰竭以及降壓治療后，每年再入院率仍會達到24%左右，且每年因主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）而急診治療的次數可達2-3 次［1］。因此如何早期評價此類患者的預后情況成為臨床工作的重點。臨床上常采用血清指標來評估高血壓合并CHF 患者病情以及MACE 的發生風險［2］。血清25-羥維生素D3［25（OH）D3］作為循環中維生素D 的主要形式，能夠反映人體維生素D 的儲存水平，與心血管事件的發生具有一定的相關性［3］。N 末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）作為心力衰竭患者的標志物，與慢性心力衰竭、高血壓以及冠心病的發生率呈正相關。因此，本研究主要探討血清25（OH）D3 和NT-proBNP 與老年高血壓伴慢性心力衰竭患者MACE 風險的相關性，現報道如下。

1 方法與資料

1.1 一般資料

選取淮南朝陽醫院老年醫學科于2019 年1 月至2021 年12 月收治的91 例老年高血壓伴CHF 患者作為研究對象，并根據患者出院6 個月內是否發生MACE 分為觀察組（發生MACE，n=22）和對照組（未發生MACE，n=69）。納入標準：①符合《慢性心力衰竭基層診療指南（2019 年）》［4］中關于CHF 的相關診斷標準；②符合《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》［5］中關于高血壓的診斷標準；③年齡≥60 歲，病程＞1 年；④家屬及病人均知情，并簽署知情同意書。排除標準：①合并自身免疫性疾病或惡性腫瘤且預計生存期不足3 個月者；②合并精神類疾病者；③急性心力衰竭、心源性休克以及惡性心律失常者。本研究經淮南朝陽醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 指標檢測［6-9］

患者于清晨空腹時采集其靜脈血4 mL，并置于促凝劑中凝固30 min 后，放置于普通離心機中以2 500 r/min，離心半徑8 cm，離心時間10 min 的條件進行離心并收集血清標本，置于-80℃條件下保存待檢，采用高效液相色譜-串聯質譜法檢測血清25-（OH）D3 水平，儀器為液相色譜-串聯質譜儀（廠商：美國AB 公司，型號：Sciex API4000），采用電化學發光法檢測NT-proBNP 水平，儀器為電化學發光分析儀（廠商：上海裕隆醫學檢驗所股份有限公司，型號e601），采用全自動化學發光免疫分析（廠家：武漢明德生物科技股份有限公司，型號：CF10）與配套試劑檢測游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平。采用超聲心動儀（廠商：美國飛利浦公司，型號：HD11）測定患者的心功能指標，主要包括有左心室收縮末期內徑（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末 期 內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）。采用酶聯免疫吸附試驗檢測白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）。

1.2.2 美國紐約心臟病學會心功能分級標準（New York heart association，NYHA）分級標準［10］

Ⅰ級：合并心臟病且不影響日常生活，一般活動不會引起心悸、心絞痛、氣喘、疲勞等癥狀；Ⅱ級：體力活動輕度受限，且休息時無自覺癥狀，一般活動不會引起癥狀；Ⅲ級：體力活動明顯受限，休息時無癥狀，低于一般體力活動會引起癥狀；Ⅳ級：無法參與任何體力活動，休息時仍會出現心衰，且活動后會加重。

1.2.3 MACE 發生評估

患者出院后隨訪6 個月，1 個月有一次電話隨訪或定期復查，統計出現心力衰竭加重再入院、惡性心律失常、心肌梗死等MACE 癥狀的患者數。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 影響老年高血壓伴CHF 患者發生MACE 的因素分析

單因素分析結果顯示，兩組的年齡、性別、高脂血癥、吸煙史、LVESD、LVEDD、FT4、TSH 等因素，比較差異無統計學意義（P＞0.05），兩組LVEF、NYHA 分級、IL-2、IL-6、25-（OH）D3、NT-proBNP水平比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 影響老年高血壓伴CHF 患者發生MACE 的因素分析［（±s），n（%）］Table 1 Analysis of factors affecting the occurrence of MACE in elderly hypertensive patients with CHF［（±s），n（%）］

表1 影響老年高血壓伴CHF 患者發生MACE 的因素分析［（±s），n（%）］Table 1 Analysis of factors affecting the occurrence of MACE in elderly hypertensive patients with CHF［（±s），n（%）］

指標年齡（歲）性別觀察組（n=22）69.41±6.10對照組（n=69）70.16±6.23 χ2/t 值0.494 P 值0.623男女14（63.64）8（36.36）39（56.52）30（43.48）0.3470.556高脂血癥有無13（59.09）9（40.91）35（50.72）34（49.28）0.4690.494吸煙史有無LVESD（mm）LVEDD（mm）LVEF（%）NYHA 分級Ⅰ～Ⅱ級Ⅲ～Ⅳ級FT4（pmol/L）TSH（mIU/L）IL-6（ng/L）IL-2（ng/L）25-（OH）D3（μg/L）NT-proBNP（pg/mL）9（40.91）13（59.09）46.70±8.01 60.71±6.13 34.23±4.91 26（29.21）43（70.79）43.97±7.98 59.34±6.19 41.47±5.06 0.073 1.396 0.906 5.885 0.786 0.166 0.367＜0.001 10（45.45）12（54.55）17.29±3.01 2.72±0.96 23.31±1.29 84.10±3.31 13.46±1.99 51（73.91）18（26.09）17.71±3.39 2.49±0.78 11.67±1.46 56.47±2.36 17.69±2.61 6.113 0.519 1.137 33.439 43.147 6.973 0.013 0.605 0.259＜0.001＜0.001＜0.001 6 078.49±496.713 367.74±450.9423.957＜0.001

2.2 不同NYHA 分級25-（OH）D3 和NT-proBNP水平的比較

隨著NYHA 分級的升高，25-（OH）D3 呈下降趨勢，而NT-proBNP、IL-6、IL-2 呈上升趨勢（P均＜0.05）。見表2。

表2 不同NYHA 分級25-（OH）D3 和NT-proBNP 水平的比較（±s）Table 2 Comparison of 25-（OH）D3 and NT-proBNP levels in different NYHA grades（±s）

表2 不同NYHA 分級25-（OH）D3 和NT-proBNP 水平的比較（±s）Table 2 Comparison of 25-（OH）D3 and NT-proBNP levels in different NYHA grades（±s）

NYHA分級Ⅰ～Ⅱ級Ⅲ～Ⅳ級t 值P 值n 61 30 25-（OH）D 3（μg/L）18.13±2.41 13.69±2.03 8.683＜0.001 NT-proBNP（pg/mL）3 037.63±453.52 6 026.84±490.84 28.765＜0.001 IL-6（ng/L）20.19±1.07 24.08±1.03 15.283＜0.001 IL-2（ng/L）69.94±3.19 85.63±3.52 18.602＜0.001

2.3 血清25（OH）D3、NT-proBNP 與老年高血壓伴CHF 患者發生MACE 的相關性分析

經Sprarman 相關性分析，結果顯示，NT-proBNP表達水平與老年高血壓伴CHF 患者的MACE 風險呈正相關（r=0.674，P＜0.05），血清25（OH）D3 水平與老年高血壓伴CHF 患者的MACE 風險呈負相關（r=-0.711，P＜0.05）。

2.4 影響老年高血壓伴CHF 患者發生MACE 的多因素Logistic 回歸分析

以老年高血壓伴CHF 患者是否發生MACE 作為因變量（否=0，是=1），以LVEF、NYHA 分級（Ⅰ～Ⅱ級=0，Ⅲ～Ⅳ級=1）、IL-2、IL-6、血清25-（OH）D3、NT-proBNP 作為自變量進行多因素Logistic 回歸分析。Logistic 回歸分析結果顯示，LVEF 低水平、NYHA 分級Ⅲ-Ⅳ級、IL-6、IL-2、25-（OH）D3 高水平、NT-proBNP 低水平為老年高血壓伴CHF 患者發生MACE 的獨立影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響老年高血壓伴CHF 患者發生MACE 的多因素Logistic 回歸分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis on the influence of MACE in elderly hypertensive patients with CHF

2.5 血清25（OH）D3、NT-proBNP 對老年高血壓伴CHF 患者發生MACE 的預測價值

聯合預測的價值高于血清25（OH）D3、NT-proBNP 單獨檢測對老年高血壓伴CHF 患者發生MACE 的預測價值。見表4、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表4 血清25（OH）D3、NT-proBNP 對老年高血壓伴CHF患者發生MACE 的預測價值Table 4 Predictive value of serum 25（OH）D3 and NTproBNP for MACE in elderly hypertensive patients with CHF

3 討論

CHF 是屬于心臟病發展的終末階段，該階段患者的死亡率十分高，CHF 具有病情復雜、癥狀多變等主要特點，常以β 受體阻滯劑、利尿劑等藥物進行臨床治療。而高血壓作為CHF 的危險因素，會加重CHF 的病情，提高MACE 的發生風險，影響患者預后。有研究表示，若患者出現明顯心衰癥狀后，其預后的結果通常不理想，因此找到準確評估老年高血壓伴CHF 患者發生MACE 風險的指標為臨床工作的重點。

血清25（OH）D3 作為維生素在人體內的主要代謝產物，能夠用于提示體內維生素D 的水平，血液濃度穩定，且具有較為準確、可靠以及便捷的臨床檢測方法［11］。且早有研究報道，機體內穩定的維生素D 水平能夠對心血管起到保護作用，因此維生素D 的缺乏和不足可能是心血管疾病發生和轉歸的影響因素［12］。本研究結果顯示與亢國良等［3］研究結果一致，考慮可能是由于血清25（OH）D3 含量減低，反映維生素D 不足或缺乏，從而減低與CD3+/CD4+T 等免疫細胞的維生素D 受體的結合，導致抗炎因子水平下降，使得抗炎效應減弱，患者心功能減弱，預后較差。且NYHA 分級中Ⅰ～Ⅱ級血清25（OH）D3 水平高于Ⅲ～Ⅳ級，進一步說明血清25（OH）D3 降低與心功能減弱有關系。NT-proBNP 是一種由心肌細胞應激后產生的心臟激素，能夠調節心血管自身的穩定性，是目前心衰診療中應用最廣泛的生物標志物，能夠根據其濃度預測心衰病人發生心臟性猝死的可能性［13］。本研究結果顯示與陶紅志等［14］研究結果一致，且有相關研究表示，血清NT-proBNP 的水平會在心肌細胞受到損傷時有顯著提升，提示血清NT-proBNP 能夠用于預測和評估老年高血壓合并CHF 患者MACE 的發生風險。NYHA 分級中Ⅰ～Ⅱ級血清NT-proBNP水平低于Ⅲ～Ⅳ級，進一步說明NT-proBNP 水平的升高與心功能減弱有關系。因此本研究采用ROC 曲線評估了血清25（OH）D3、NT-proBNP 對老年高血壓伴CHF 患者發生MACE 的預測價值，結果顯示，血清25（OH）D3、NT-proBNP 以及兩者聯合預測老年高血壓伴CHF 患者發生MACE 對應的AUC 分別為0.849、0.837、0.915，具有較高的預測價值，且兩個血清指標聯合檢測的預測價值高于單獨檢測的預測價值，提示血清25（OH）D3、NT-proBNP 以及兩者聯合檢測可以預測老年高血壓伴CHF 患者出院6 個月內是否發生MACE。

此外本研究發現，NYHA 分級、LVEF 以及IL-2、IL-6 高水平均為老年高血壓合并CHF 患者發生MACE 的獨立影響因素，考慮可能原因為：其一，有研究結果［15］表示NYHA 分級為CHF 患者發生MACE 的危險因素，隨著病情的發展，NYHA 分級的提高，患者的心肌細胞會發生不可逆損傷，因此患者的MACE 發生風險也隨之變高；其二，LVEF作為反映血流動力學變化的主要指標之一，與心肌梗死病人的預后有較大的關聯，有相關研究［16］表示，LVEF 能夠作為急性ST 段抬高型心肌梗死患者術后發生MACE 的危險因素，與本研究結果相似；其三，IL-2、IL-6 作為促炎細胞因子，由于維生素D 缺乏，導致機體的抗炎效應減弱，從而導致機體中的炎癥因子含量增加［17］。

綜上所述，血清25（OH）D3、NT-proBNP 預測老年高血壓伴CHF 患者MACE 風險具有較高的價值，可以為臨床預測MACE 發生提供參考價值。