鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2 抑制劑聯合胰島素泵對T2DM 患者HOMA-IR、ET 及FMD 水平的影響

郝士丹 許穎 郝士玉 張景義

2 型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）是一種慢性病，其中胰島素抵抗全程貫穿于T2DM 發生過程中，胰島素β 細胞分泌不足是該病發生的前提條件，胰島素β 細胞分泌不足對血糖代謝混亂、嚴重程度具有重要影響［1］。胰島素泵是一個胰島素注射裝置，其用途在于模擬胰腺分泌功能，按照人體需要的劑量將胰島素持續地推注到使用者的皮下，保持全天血糖穩定，以達到控制糖尿病的目的［2］。血管病變是糖尿病常見并發癥之一，早期表現為內皮細胞損傷，內皮細胞損傷會導致動脈粥樣硬化，血管逐漸發生狹窄、閉塞，誘發心肌梗死、腦梗死等，外周循環受累時，血管閉塞會造成頸動脈和雙下肢動脈粥樣硬化，導致發生糖尿病風險增高，故控制血糖同時也需保護血管內皮功能［3］。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2 抑制劑（Sodium glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT-2）是一種新型降糖藥物，其作用于腎臟，抑制腎臟葡萄糖重新吸收進入血液，從而起到降低血糖、增加尿糖排出的作用［4］。本文旨在在于分析SGLT-2 抑制劑聯合胰島素泵對T2DM 患者穩態模擬胰島素抵抗指數（Steady state simulated insulin resistance index，HOMA-IR）、內皮素（Endothelin，ET）及內皮舒張功能（Endothelial diastolic function，FMD）水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取唐山弘慈醫院2019 年8 月至2021 年月8月收治的T2DM 患者93 例，遵醫囑按照治療方案不同分為對照組（胰島素泵）45 例和觀察組（SGLT-2 抑制劑+胰島素泵）48 例。其中對照組男24 例，女21 例，平均年齡（54.29±10.18）歲，空腹血糖（Fasting blood glucose，FBG）平均值（10.26±1.74）mmol/L，平均體質量指數（Average body mass index，BMI）（25.17±6.92）kg/m2；觀察組男26 例，女22 例，平均年齡（55.13±10.24）歲，空腹血糖平均值（10.88±1.77）mmol/L，平均BMI（24.68±6.85）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①符合《中國2 型糖尿病防治指南（2013版）》［5］中T2DM分型及診斷標準；②既往無胰島素治療史；③FBG＞7.0 mmol/L，餐后2 小時血糖（Blood glucose 2 hours after meal，2hPG）＞11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）＜9.0%［6］；④臨床資料完整。排除標準：①免疫系統及凝血功能障礙者；②1 型糖尿病或其他類型糖尿病者；③對本研究藥物有禁忌癥者。本研究經院醫學倫理委員會批準通過，受試者已簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組（胰島素泵）：首先采用動態血糖檢測儀監測患者3 日內血糖水平，隨后應用胰島素泵將門冬胰島素-諾和銳皮下注射，治療時間共持續2 周，且確保餐后1 h 血糖不超過8.0 mmol/L，空腹血糖及睡前水平在3.6～7.5 mmol/L 水平內。若患者出現乏力、饑餓等低血糖癥狀，需立即監測血糖并給出相應措施，根據監測血糖變化調整胰島素泵劑量。

觀察組（SGLT-2抑制劑+胰島素泵）：胰島素泵方法措施同對照組一致，同時采用SGLT-2 抑制劑，選取達格列凈片（生產廠家：AstraZeneca AB，國藥準字J20170039）治療，每日晨服5 mg，持續治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組血糖指標對比

均于治療前后清晨空腹狀態采集動脈血6 mL，及時送檢，血液標本均行離心，轉速3 000 r/min，10 min，離心半徑10 cm，取血清，應用全自動HbA1c 分析儀檢查HbA1c 水平，應用血糖分析儀檢查FBG、2hPBC 水平。

1.3.2 兩組治療前后胰島β 細胞功能對比

分別于治療前后應用生化分析儀檢驗空腹胰島素（Fasting insulin，FIns）水平，計算HOMA-IR 及胰島β 細胞功能指數（Islet of Langerhans β Cell function index，HOMA-β），計算公式：HOMA-IR=FIns×FBG/22.5，HOMA-β=20×FIns/（FBG-3.5）［7］。

1.3.3 兩組ET 及FMD 水平對比

分別于治療前后抽取空腹狀態外周靜脈血3 mL，行離心（3 000 r/min，10 min，離心半徑10 cm），取上清液，放置-70℃保存，采用酶聯免疫吸附法檢測ET 水平；采用UNEXEF38G 聲波圖像（由Unex 公司提供）診斷裝置監測兩組患者治療前后血流介導的FMD 水平。

1.3.4 對比兩組不良反應

主要包括腎功能下降（抽血檢查腎功能指標，主要包括血肌酐、尿素氮、胱抑素c、β2-微球蛋白和血尿酸五項指標，水平異常說明腎功能減退。）、消化不良（分為功能性消化不良和器質性消化不良，前者即腹部B 超檢查，未發現疑難疾病，行胃腸鏡檢查基本在正常范圍之內，單純有早飽、腹脹等癥狀；后者通過胃鏡、腸鏡、CT、腹部超聲等檢查確定患者存在胃炎、胃潰瘍等器質性病變。）、惡心嘔吐等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計軟件進行統計分析，計量資料采用（±s）表示，采用t檢驗；計數資料采用n（%）表示，并采用χ2檢驗；均以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖指標比較

兩組治療后HbA1c、FBG、2hPBC 水 平均下降，且觀察組治療后HbA1c、FBG、2hPBC 水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血糖指標比較（±s）Table 1 Comparison of blood glucose indexes before and after treatment between the two groups（±s）

表1 兩組治療前后血糖指標比較（±s）Table 1 Comparison of blood glucose indexes before and after treatment between the two groups（±s）

注：兩組治療前后間比較，aP＜0.05。

組別對照組觀察組t 值P 值n 45 48 HbA1c（%）治療前8.73±3.41 8.61±3.38 0.170 0.865治療后7.02±2.57a 6.03±1.61a 2.241 0.027 FBG（mmol/L)治療前8.99±3.52 8.73±3.43 0.360 0.719治療后7.83±2.65a 6.76±1.43a 2.444 0.016 2hPBC（mmol/L)治療前12.49±5.06 12.88±5.11 0.369 0.712治療后9.87±4.31a 8.37±2.08a 2.158 0.033

2.2 兩組胰島β 細胞功能比較

觀察組治療后FIns、HOMA-IR 水平低于對照組，HOMA-β 水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后胰島β 細胞功能比較（±s）Table 2 islets before and after treatment in both groups β Cell function comparison（±s）

表2 兩組治療前后胰島β 細胞功能比較（±s）Table 2 islets before and after treatment in both groups β Cell function comparison（±s）

注：兩組治療前后間比較，aP＜0.05。

組別對照組觀察組t 值P 值n 45 48 FIns（U/L）治療前9.72±3.46 9.53±3.41 0.266 0.790治療后11.86±2.37a 10.46±1.05a 3.722＜0.001 HOMA-IR治療前3.52±1.66 3.43±1.62 0.264 0.791治療后2.69±1.13a 2.05±0.82a 3.140 0.002 HOMA-β治療前52.69±11.08 53.14±11.26 0.194 0.846治療后63.72±12.93a 70.38±13.59a 2.417 0.017

2.3 兩組ET、FMD 水平比較

觀察組治療后ET 水平低于對照組，FMD 水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后ET、FMD 水平比較（±s）Table 3 Comparison of ET and FMD levels between the two groups before and after treatment（±s）

表3 兩組治療前后ET、FMD 水平比較（±s）Table 3 Comparison of ET and FMD levels between the two groups before and after treatment（±s）

注：兩組治療前后間比較，aP＜0.05。

組別對照組觀察組t 值P 值n 45 48 ET（μg/L）治療前2.42±0.84 2.36±0.81 0.350 0.726治療后1.99±0.59a 1.61±0.35a 3.805＜0.001 FMD（%）治療前4.56±0.89 4.62±0.91 0.321 0.748治療后5.16±1.54a 6.02±2.53a 2.028 0.045

2.4 兩組不良反應比較

兩組不良反應比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較［n（%）］Table 4 Comparison of adverse reaction rates between the two groups［n（%）］

3 討論

目前針對糖尿病臨床部分醫生傾向使用胰島素泵，因為其可緩慢釋放胰島素，工作原理類似于正常胰腺，同時胰島素泵另一項優勢為無需抽吸劑量胰島素至注射器中［8-9］。目前針對胰島素泵在血糖控制方面是否優于每日注射一次或多次胰島素，相關報道研究結果未得到統一［10］。應用胰島素泵的治療目的在于控糖，其不能從根本上控制病情。有研究提出針對T2DM 治療單一應用或聯合應用SGLT-2 抑制劑可控制血糖效果［11］。

SGLT-2 抑制劑是一類非胰島素依賴性的新型降血糖藥物，其通過作用于體內SGLT-2 轉運蛋白，防止已濾過的葡萄糖在腎臟內重吸收，從而有效控制血糖水平。有文獻報道SGLT-2 抑制劑與其他傳統降糖藥物相比，后者需將糖留置體內，而前者直接通過腎臟將糖排出體外［12］。國外多項研究表明，SGLT-2 抑制劑可使T2DM 患者HbA1c、FPG 水平出現不同程度的降低［13］。本次研究結果間接證實胰島素泵在血糖控制方面應用效果良好，且其與SGLT-2 抑制劑聯用治療T2DM 可獲取更好療效。推測原因可能是SGLT-2 利用鈉離子的電化學梯度勢能逆濃度梯度轉運葡萄糖重新進入血液，抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，直接降低血糖。T2DM 患者發病機制可能也與胰島β 細胞缺陷、分泌胰島素遲鈍有關，第一高峰消失可導致胰島素分泌不足，從而引起高血糖，若長期持續高血糖可刺激β 細胞分泌增多；同時胰島素的儲備功能耗損，也可造成胰島素分泌相對不足，最終β 細胞功能衰竭而導致發病。近年來越來越多的研究表明SGLT-2 抑制劑不通過胰島素發揮降糖作用，其可降低胰島β 細胞的負荷，且機體血糖降低后，可對應緩解胰島β 細胞的糖毒性，由此可見SGLT-2 抑制劑具有保護胰島β 細胞的作用［14］。本次研究結果說明SGLT-2 抑制劑聯合胰島素泵可緩解T2DM 患者病情發展，保護胰島β 細胞功能。針對T2DM 患者控制并發癥也是治療重點，血管內皮損傷是引發T2DM 患者并發癥的原因之一。血管內皮損傷可能與炎癥因子、血管活性激素、生長因子、血管內皮生長因子等失衡有一定聯系。FMD 表達水平的高低可反映內皮細胞功能、結構是否完整，其主要是由血管內皮細胞受到生理、藥物打擊，大量釋放NO 所引發［15］。有研究認為FMD 表達水平與心血管疾病、血管炎癥及預后存在具有密切聯系［16］。ET是一種多功能生理調節激素，具有促進血栓形成、刺激心鈉素釋放、收縮血管及抑制腎素釋放等作用。ET 表達水平增高可能提示機體血氧缺失，或遭受腎上激素刺激所引起［17］。本次研究結果說明SGLT-2抑制劑聯合胰島素泵可緩解血管內皮功能，降低心腦血管損傷程度，利于改善預后，原因可能是SGLT-2抑制劑可降低心臟前后負荷、氧耗，且降糖效果良好，可減少血糖對血管內皮造成有害刺激。同時本次研究顯示兩組不良反應比較無差異統計學意義，說明SGLT-2聯合胰島素泵不良反應低，具有一定安全性。

綜上，T2DM 患者應用SGLT-2 抑制劑聯合胰島素泵治療可有效控制血糖水平，進一步改善HOMA-IR、ET 及FMD 水平。