血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平與腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的關系

王明麗 朱愛 郭巖松 張慧玲 徐倩

腎腫瘤是腎臟常見的原發性惡性腫瘤，約有95%為惡性，主要分為良性腫瘤、腎癌、腎盂癌以及腎母細胞癌。腫瘤椎旁神經阻滯是指通過阻滯脊髓背根神經節，從而迅速控制炎性反應以及水腫，阻斷痛覺的神經傳導通路的一種治療方法。而腎腫瘤椎旁神經阻滯術后的疼痛主要以急性疼痛為主，對術后急性疼痛若不能妥善管理，不僅會使得患者預后不良，還會觸發緊張的醫患關系［1］。神經生長因子（nerve growth factor，NGF）能夠促進神經細胞的生長、分化、發育、成熟、損傷修復等作用，廣泛的分布于機體中的各個組織器官中［2］。缺氧作為腎腫瘤物理微環境的基本特征，而缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）作為腫瘤缺氧過程中的關鍵轉錄因子，廣泛存在于人體的腫瘤細胞中，其活性能夠影響腫瘤細胞的能量代謝、新生血管形成以及促進腫瘤增殖和轉移［3］。腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）作為一種促炎細胞因子，能夠參與正常的炎癥反應和免疫反應，作為反應神經損傷以及炎癥反應程度的潛在標志物。本研究主要是對血清NGF、HIF-1α、TNF-α 與腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的關系進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2020 年1 月至2021 年6 月行腎腫瘤手術并采用椎旁神經阻滯后全身麻醉的麻醉方法的患者64 例作為研究對象，并采用視覺模擬評分法［4］（visual analogue scale，VAS）法評分對患者的疼痛程度進行評估，分數為0～10 分，0 分為無疼痛感，10 分為存在強烈的疼痛癥狀，將患者分為A 組（VAS 評分≥4，n=14）和B 組（VAS 評 分＜4，n=50）。納入標準：①年齡在18～65 歲之間；②ASA分級Ⅰ～Ⅱ級腎腫瘤患者；③無嚴重的心腦疾病，無血栓病史，無癲癇、精神病史。排除標準：①有嚴重心、肝、腎功能不全疾患，術后需進ICU 繼續治療者；②凝血功能異常；③有麻醉藥物過敏史；④有長期飲酒、慢性疼痛或長期服用精神類藥物病史；⑤穿刺部位有瘢痕、感染、腫瘤；⑥有惡性高熱病史或家族史；⑦不能配合隨訪或依從性差者；⑧孕婦及哺乳期婦女。本研究經滄州市人民醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平的檢測［5-7］

患者入院后采集其靜脈血5 mL，并加入抗凝劑，以3 000 r/min 的速度以及離心半徑7 cm 的條件離心15 min，并分離取得血清，以酶聯免疫吸附法測定患者血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平，NGF檢測試劑盒以及HIF-1α 檢測試劑盒來自廣州艾斯科技公司，TNF-α 檢測試劑盒來自深圳晶美生物工程有限公司，檢測儀器為多功能酶標儀（生廠廠家：北京科悅華城科技有限公司）。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平在不同時間點的表達情況

術前兩組患者的血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者術后4、12 h 的HIF-1α、NGF 水平均低于術前，且術后4、12 h B 組的HIF-1α、TNF-α 水平均低于A 組，術后4、12 h B 組的NGF 水平高于A 組（P＜0.05）；兩組患者的4 h TNF-α 水平均呈先升高后降低的趨勢，且B 組術后4、12 h 的變化幅度均高于A 組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組不同時間點血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum NGF，HIF-1α and TNF-α levels at different time points betten 2 groups（±s）

表1 兩組不同時間點血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum NGF，HIF-1α and TNF-α levels at different time points betten 2 groups（±s）

注：與同組術前時比較，aP＜0.05；與同組術后4 h 時比較，bP＜0.05。

指標NGF（pg/mL）HIF-1α（ng/mL）TNF-α（pg/mL）組別A 組（n=14）B 組（n=50）t 值P 值A 組（n=14）B 組（n=50）t 值P 值A 組（n=14）B 組（n=50）t 值P 值術前308.49±33.21 311.67±32.92 0.319 0.751 116.73±14.31 115.71±14.29 0.236 0.814 9.67±1.29 9.70±1.34 0.075 0.941術后4 h 233.61±34.68a 280.63±29.97a 5.014＜0.001 109.63±11.32a 100.47±10.39a 2.860 0.006 35.71±7.16a 31.01±6.17a 2.432 0.018術后12 h 233.45±17.49ab 276.04±20.81ab 6.987＜0.001 102.01±10.63ab 85.49±8.37ab 6.145＜0.001 27.79±4.60ab 22.36±4.07ab 4.289＜0.001

2.2 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 與腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的關系

經Sprarman 相關性分析，結果顯示，血清NGF、HIF-1α 表達水平與腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果呈負相關（r=-0.741，-0.602，P＜0.05），血清TNF-α 表達水平與腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果呈正相關（r=0.846，P＜0.05）。

2.3 影響腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的單因素分析

單因素分析結果顯示，兩組的年齡、性別、吸煙史、飲酒史等因素差異無統計學意義（P＞0.05），糖尿病、手術時間、NGF、HIF-1α、TNF-α 水平在兩組間比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 影響腹腔手術術后鎮痛效果不良的單因素分析［（±s），n（%）］Table 2 Univariate analysis of influencing factors of poor postoperative analgesia after abdominal surgery［（±s），n（%）］

表2 影響腹腔手術術后鎮痛效果不良的單因素分析［（±s），n（%）］Table 2 Univariate analysis of influencing factors of poor postoperative analgesia after abdominal surgery［（±s），n（%）］

指標年齡（歲）性別A 組（n=14）33.46±6.74 χ2/t 值0.608 0.223 P 值0.546 0.637吸煙史0.3660.545飲酒史0.0240.876糖尿病手術時間（min）NGF（pg/mL）HIF-1α（ng/mL）TNF-α（pg/mL）男女有無有無有無8686591 04 5.5790.018 102.33±10.36 234.72±33.54 110.23±10.99 35.66±6.98 B 組（n=50）34.71±6.82 25 25 24 26 19 31 18 32 137.02±11.65 277.78±26.95 100.05±10.71 31.00±6.64 10.071 5.004 3.126 2.296＜0.001＜0.001 0.003 0.025

2.4 影響腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的多因素Logistic 回歸分析

以腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果作為因變量（VAS 評分＜4=0，VAS 評分≥4=1），以糖尿病（無=0，有=1）、手術時間（min）、血清NGF、HIF-1α、TNF-α 作為自變量進行多因素Logistic 回歸分析。Logistic 回歸分析結果顯示，血清NGF、HIF-1α 為腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的獨立保護因素（P＜0.05），TNF-α 為腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on the analgesic effect of paravertebral nerve block for renal tumors

2.5 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 對腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的預測價值

繪制血清NGF、HIF-1α、TNF-α 預測腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的ROC 曲線分析顯示，血清NGF、HIF-1α、TNF-α 三者聯合預測的價值高于血清NGF、HIF-1α、TNF-α 單獨檢測對腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的預測價值。見表4、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表4 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 對腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的預測價值Table 4 Predictive value of serum NGF，HIF-1α and TNF-α on the analgesic effect of renal tumor paravertebral nerve block

3 討論

治療腎腫瘤的術后常伴隨著急性疼痛，若對其控制不當極易演變成為慢性疼痛，影響患者的生活質量，不利于術后多臟器的恢復。而國外已有研究表示，椎旁神經阻滯能夠有效地降低術后出現的疼痛現象，具有較好的鎮痛效果［8］。然而，術后的急性疼痛如果能夠得到有效地管理就可以預防術后并發癥的發生，并且減少急性疼痛轉向慢性疼痛的可能性［9］。因此，尋找能夠預測腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的指標十分重要，能夠早期判斷患者術后出現急性疼痛的可能，有利于患者術后的恢復。故本研究以血清NGF、HIF-1α、TNF-α 作為預測指標，研究其與腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的關系，以期找到能夠有效預測腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的血清指標。

NGF 作為一種神經細胞生長調節因子，能夠促進突起生長以及神經細胞的生長、發育以及存活、修復等。本研究試驗結果發現，兩組患者術后NGF 水平均下降，但術后4h 以及12hB 組的NGF水平均高于A 組，與馬瑾等［10］研究結果相似。NGF的水平與降低膽堿能神經神經元功能有關，若NGF水平下降，會使得患者的認知和記憶功能受損，提示可能是由于術后疼痛對患者造成了一定的認知和功能障礙［11］。HIF-1α 作為腫瘤缺氧過程中的一個關鍵的轉錄因子，在正常組織以及常氧條件下含量較少，有研究表明HIF-1α 與腫瘤缺氧過程有關，能夠維持腫瘤細胞生長、增殖以及移植［12-13］。本研究結果顯示，術后兩組患者的HIF-1α 水平均降低，主要原因可能是患者術后腫瘤細胞被切除，使得HIF-1α 的表達減少。此外，B 組的下降幅度較A 組大，表明患者的HIF-1α 水平與腎腫瘤椎旁神經阻滯的鎮痛效果與研究結果一致。手術創傷以及術后疼痛均有可能使得機體分泌大量的炎性因子，TNF-α即為重要急性炎癥損傷因子［14-15］。本實驗研究結果說明TNF-α 水平與腎腫瘤椎旁神經阻滯的鎮痛效果具有一定的相關性，與本實驗研究成果一致。提示鎮痛效果佳的患者其炎性因子的釋放較少，炎性反應程度較低。此外，本研究通過Logistic 回歸分析得血清NGF、HIF-1α、TNF-α 是腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的獨立影響因素。

本研究采用ROC 曲線對血清NGF、HIF-1α、TNF-α 表達水平預測腎腫瘤椎旁神經阻滯的鎮痛效果的價值進行評估，結果發現，血清NGF、HIF-1α、TNF-α 預測腎腫瘤椎旁神經阻滯的鎮痛效果的ROC 曲線下面積分別為0.881、0.870、0.891、0.913，可見血清NGF、HIF-1α、TNF-α 對于腎腫瘤椎旁神經阻滯的鎮痛效果均具有一定的預測價值，且三者聯合檢測的預測價值最高，可能是由于三者聯合診斷能夠避免一些單獨指標檢測所具有的漏洞。

綜上所述，血清NGF、HIF-1α、TNF-α 均與腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果的具有一定的關系，對腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果具有較高的預測價值，且三個指標聯合檢測的預測價值最好，能夠為臨床上預測腎腫瘤椎旁神經阻滯鎮痛效果提供參考依據。